http://www.ras.ru/digest/showdnews.aspx?id=585ed81c-afb3-46a8-b512-6ec08370c56d&print=1© 2024 Российская академия наук
АФРИКАНСКИЙ ПОДЗЕМНЫЙ ГРЫЗУН ГОЛЫЙ ЗЕМЛЕКОП НЕ СТАРЕЕТ И НЕ БОЛЕЕТ РАКОМ. УЧЕНЫЕ ИЗ УНИВЕРСИТЕТА РОЧЕСТЕРА СВЯЗЫВАЮТ ЭТОТ ФЕНОМЕН С НЕОБЫЧНОЙ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ И ПРЕДЛАГАЮТ ИСПОЛЬЗОВАТЬ ЕЕ В ЛЕЧЕНИИ ЧЕЛОВЕКА
Страшненьким редким зверьком голым землекопом интересуются ученые многих стран. Уже давно было отмечено, что эти грызуны, обитающие под землей в полупустынях и саваннах Сомали, Эфиопии и Кении, практически не стареют и не болеют раком. Эти животные размером не более 10 см живут во много раз дольше, чем их собратья, к примеру мыши. Мышь считается долгожительницей, срок ее жизни — три года, а голого землекопа — почти тридцать лет. Не так давно был расшифрован геном землекопа, что позволит не только объяснить многие любопытные особенности грызунов, но и извлечь из этого практическую пользу для людей. Расшифрованный геном может стать подспорьем и для ученых из американского Университета Рочестера — профессоров Веры Горбуновой и Андрея Силуянова, которые, похоже, подобрались к одному из секретов голого землекопа: они нашли вещество, которое защищает зверьков от рака. Если ученые окажутся правы, человечество получит новый препарат, предупреждающий рак.
Диктатура королевы
Голые землекопы — очень любопытные существа. Они похожи на новорожденных крысят. И во взрослом возрасте зверьки не покрываются шерстью, глазки — малюсенькие (да и зачем они в темноте под землей?), зато передние резцы — устрашающих размеров, четверть всех мышц приходится на челюстные. Резцами грызуны прорывают в земле длинные тоннели. За день они могут пройти 3–5 км под землей, выбрасывая на поверхность до 4 тонн грунта. Происходит это так: грызун-форвард роет землю и подгребает ее под себя лапками, остальные зверьки проталкивают землю к выходу. Цепочка проходчиков постоянно удлиняется, уставшего форварда сменяет следующий за ним. Вообще, сообщество голых землекопов своей социальностью больше похоже на некоторых насекомых, чем на зверей. У них распределены обязанности: кто посильнее — работает проходчиком, помоложе — нянькой, постарше — охранником. Охранять нужно от змей, которые являются единственными врагами землекопов. Колонией, состоящей в среднем из 60–80 особей, жестко правит королева-диктаторша. Лишь ей одной позволено вступать в отношения с противоположным полом, для чего она отбирает себе нескольких фаворитов, и рожать детенышей. Проделывает это она с завидной регулярностью — через каждые три-четыре месяца, принося в помете от 10 до 20 малышей, тут же окружаемых заботливыми няньками. Для того чтобы у подданных даже мысли о любви и браке не возникало, королева время от времени проводит репрессии, запугивая зверьков почти до полного забвения своих половых возможностей. Она сильно кусает и треплет самок. Тем не менее, когда королева умирает, несколько наиболее сильных рабынь вступают в схватку за престол, которая порой оказывается смертельной. Самцы тоже не смеют флиртовать с землекопшами и смиренно выполняют рабочие функции, может быть, только во сне мечтая стать фаворитом будущей королевы. Спят зверьки все вместе, тесно прижавшись друг к другу, и на этом живом ложе возлегает королева со своими гражданскими мужьями.
Не занятые, как днем, активной деятельностью, грызуны льнут друг к другу не из всеобщей любви, а из-за особенностей температурного режима тела. Они единственные из млекопитающих не поддерживают собственную температуру, а принимают температуру окружающей среды, составляющую в африканских подземельях примерно 30 градусов: это позволяет им не тратить массу энергии на работу термостата. У голого землекопа есть еще ряд интересных приспособлений к той небольшой нише, которую он занимает. Зверьки обитают в весьма ограниченной географической зоне, где температура практически не меняется. Коль скоро им не нужно греться, они не нуждаются в верхней одежде — греющей шерстке — и могут гулять голыми. Теплокровное животное в отличие от голого землекопа должно обладать высоким уровнем метаболизма, для чего нужно много кислорода и еды, а голый землекоп обходится малым. Концентрация углекислого газа в их подземных лабиринтах может доходить до таких значений, при которых мышь просто бы задохнулась. Едят они клубни немногочисленных растений, причем очень экономно: не набрасываются, чтобы немедленно сожрать, а аккуратно выгрызают из серединки кусочек, чтобы остальное сохранилось в оболочке и могло расти дальше.
Однако самое любопытное в жизни голых землекопов то, что они не стареют и не болеют раком. В весьма почтенном возрасте у них отсутствуют все признаки старения, к примеру дряхлость мышц, ослабление минерализации костей, не нарушается способность к воспроизводству. Возможно, это побочный эффект холоднокровности и низкого метаболизма, возможно, на это работает еще ряд механизмов. Еще более загадочной кажется их устойчивость к раку. Дело в том, что голый землекоп — одно из млекопитающих, обладающих активно работающей теломеразой, ферментом, наращивающим концы хромосом — теломеры, чтобы не происходило клеточного старения. У человека и многих крупных млекопитающих теломераза не работает в большинстве клеток, кроме стволовых, половых и раковых. Активная теломераза, позволяя клетке непрерывно делиться, повышает риск онкологических заболеваний. В частности, мыши, у которых она активна, часто болеют раком и в 95% случаев умирают именно от рака. От него же гибнут и другие мелкие животные с активной теломеразой — хомяки, тушканчики и другие. А вот голые землекопы — нет.
Необычная гиалуроновая кислота
Голый землекоп привлек внимание и наших соотечественников, ученых из Университета Рочестера в США Веру Горбунову и Андрея Силуянова. Еще со времен студенчества они интересовались проблемами клеточного старения. Закончив аспирантуру в Израиле, Вера и Андрей попали в Центр клеточного старения при медицинской школе Бэйлор в Хьюстоне. Тогда была чрезвычайно популярна тема участия в клеточном старении теломеров и функций теломеразы. В 2004 году ученые перебрались в Университет Рочестера, где получили свою лабораторию. «Нас все еще волновала теломераза, но наука шла вперед и выдвигала много различных версий, касающихся старения организмов, — рассказывает Вера Горбунова. — Нас интересовал вопрос: в чем разница между мышью, у которой теломераза работает непрерывно и вроде бы клеточного старения не наступает, и человеком, у которого она молчит? При этом срок жизни мыши короток, а человек живет долго. В этом был некий парадокс».
На примере нескольких коротко- и долгоживущих животных ученые попытались найти ответ на волнующий их вопрос. Известно, что, чем больше животное по размерам, тем дольше оно живет. Горбунова и Силуянов выяснили: чем животное крупнее, тем вероятнее, что теломераза у него не работает. Возможно, эволюция заставила теломеразу замолчать с появлением крупных многоклеточных организмов. Чем больше клеток, которые постоянно делятся, тем больше вероятность возникновения опухолей. Можно предположить, что это был способ борьбы с раком. «Старение и рак тесно связаны друг с другом, и мы стали интересоваться обоими этими направлениями, — рассказывает Андрей Силуянов, — изучая мелких животных с активной теломеразой. Из этой группы наше внимание больше всего привлекали серая белка, которая тоже живет достаточно долго для животных такого размера, и голый землекоп. В конце концов нам пришлось отодвинуть белку в сторону, хотя у нее масса интереснейших механизмов, и сосредоточиться на голых землекопах».
В лабораторном виварии — клетках, соединенных пластиковыми трубками и заполненных опилками, живет небольшая колония зверьков — от 80 до 100 особей. Изучая клетки голого землекопа, ученые сначала обнаружили у них необычное клеточное деление. Результаты исследований они опубликовали, и эта статья получила премию Американской академии наук. Ученые установили, что у голых землекопов клеточное деление находится под более жестким контролем, чем, к примеру, у человека. У нас плотность популяции клеток контролирует ген p-27, чтобы клетки не нарушали нужной плотности и не начинали делиться неконтролируемо, приводя к раку. У землекопов же за клеточной плотностью наблюдают два гена: в первой линии защиты участвует ген p-16, во второй — тот же p-27. Два гена на страже вместо одного значительно уменьшают вероятность рака, но ученые стали искать дальше.
Однажды в лаборатории заметили, что при перемещении клеток с одной чашки Петри на другую клеточная среда становится вязкой, как клей. «Мы стали разбираться, что же придает среде вязкость, — рассказывает Андрей Силуянов, — и выделили вещество, оказавшееся гиалуроновой кислотой». Гиалуроновая кислота есть во всех организмах. Она служит своеобразным матриксом для тканей, понижает проницаемость ткани для микробов, придает упругость коже и суставам, регулирует водный баланс. Не случайно гиалуроновая кислота слывет одним из самых популярных средств в косметологии. И как же она защищает землекопа от рака и почему не защищает нас?
Дело в том, что у землекопов гиалуроновая кислота необычная. У нас она низкомолекулярная (до 1,2 мегадальтона), а у землекопов — высокомолекулярная (6–12 мегадальтон). Этот полисахарид имеет более длинные цепи из сахаров, чем у нас. За составление цепочки полисахарида отвечает специальный энзим, который как бы сшивает сахара. У землекопов энзим более мощный, более стабильный, поэтому получаются более длинные цепочки. Расшифровка генома голого землекопа позволила удостовериться, что ген этого энзима отличается от гена менее стабильного энзима, ответственного за низкомолекулярную гиалуроновую кислоту. «Мы можем только предполагать, почему у голого землекопа в ходе эволюции утвердился такой стабильный энзим, — говорит Вера Горбунова. — Возможно, он нужен для большей упругости голой кожи и суставов, помогающих зверькам ловчее лавировать в узких подземных тоннелях».
Исследователи принялись изучать, каким образом необычная гиалуроновая кислота может быть связана с долгожительством и отсутствием рака. «Мы ставили многочисленные опыты, — продолжает Вера Горбунова, — к примеру, в культуру человеческих клеток добавляли высокомолекулярную гиалуроновую кислоту голого землекопа и подвергали клетки действию оксидантов, как известно, способствующих старению. В другие клетки добавлялась низкомолекулярная гиалуроновая кислота. Так вот, высокомолекулярная кислота защищала от оксидантов намного лучше, чем низкомолекулярная». Андрей Силуянов добавляет, что больше всего гиалуроновой кислоты у зверьков они находили в тканях сердца, сосудов и мозга, более всего подвергающихся действию свободных радикалов (оксидантов). И если гиалуроновая кислота их защищает, то понятно, почему они живут долго и сохраняют активность.
В другой серии исследований ученые смотрели, как гиалуроновая кислота защищает от рака. Есть метод, с помощью которого можно здоровые, например мышиные, клетки превратить в раковые, обработав их специальными онкогенами. Когда этими онкогенами обрабатывали клетки голого землекопа, содержащие их гиалуроновую кислоту, то клетки в раковые не превращались. Ученые решили проверить, что будет, если высокомолекулярную гиалуроновую кислоту расщепить и сделать, как у нас или у мышей, низкомолекулярной. Эффект был хотя и ожидаемым, но все равно потряс ученых: клетки голого землекопа тут же превратились в раковые. Это значит, что высокомолекулярная кислота может быть именно тем веществом, которое не позволяет развиваться раку. Такой подарок голые землекопы получили благодаря целой цепочке эволюционных приспособлений — отказу от терморегулирования, от шкурки, приданию коже и суставам большей эластичности за счет лучшей высокомолекулярной гиалуроновой кислоты.
Модифицировать энзим
Ученые пока не раскрывают всех деталей этого механизма. Сейчас они готовят публикацию в одном из ведущих научных изданий. Но у них уже есть патент на производство высокомолекулярной гиалуроновой кислоты из клеток голого землекопа и патент на необычно стабильный энзим. Зарегистрирован стартап-компания HyHealth. Вера Горбунова и Андрей Силуянов недавно подали документы на грант Национального института здоровья, поддерживающего стартапы. Средства нужны на развитие технологии получения высокомолекулярной гиалуроновой кислоты и на поиск вещества, которое сможет сделать обычный энзим более стабильным, как у голых землекопов. «Почему нужно идти двумя путями? Ведь, казалось бы, можно просто вкалывать высокомолекулярную гиалуроновую кислоту, получаемую биотехнологическим способом. Однако сама по себе гиалуроновая кислота в крови нестабильна. Ее можно использовать локально, например в косметологии как средство для придания коже упругости и молодости, в хирургии при пересадке кожи. Чем гиалуроновая кислота длиннее, тем она эффективнее, наши опыты это показывают, — объясняет Вера Горбунова. — Если же мы хотим, чтобы она действовала во всем организме и защищала от рака, нужно немножко модифицировать энзим, сделав его более стабильным. Тогда он сам начнет “шить” высокомолекулярную гиалуроновую кислоту и работать так, как в организме голого землекопа».
После того как будут отработаны и прописаны технологии, в том числе методы масштабирования высокомолекулярной гиалуроновой кислоты, начнутся доклинические испытания. Они покажут, безопасны ли высокомолекулярная гиалуроновая кислота и то вещество, которое будет стабилизировать энзим, а также в каких направлениях эти средства будут наиболее эффективными. На этом этапе инновационной компании уже понадобится венчурный инвестор. Прописанная во всех учебниках стандартная американская модель превращения идеи в инновационный продукт сейчас работает не так гладко, как в эпоху биотехнологического бума. После кризиса поток средств от венчуристов значительно уменьшился. Тем не менее Вера и Андрей рассчитывают, что таковые найдутся, и, может, даже не в США, а в России. Прорабатывается и вариант сотрудничества со Сколково. Тогда появится шанс получить первый принципиально новый противораковый препарат в России.