http://www.ras.ru/digest/showdnews.aspx?id=2de2c3e9-3afb-496e-b415-66e2d32e8729&print=1© 2024 Российская академия наук
Сотрудники биологического факультета МГУ (преподаватели программы «Структурная биология»), ИБХ РАН и ЦНТИ ИБХ РАН приняли участие в разработке нового перспективного лекарственного препарата.
Работа опубликована в научном журнале Angewandte Chemie International Edition.
Большинство известных на сегодняшний день антибиотиков были открыты в «золотую эру» 1940–1960-х годов. Использование антибиотиков привело к революции в медицине и позволило лечить самые смертоносные заболевания. Однако сейчас быстрое развитие микробной устойчивости (антибиотикорезистентности) требует постоянного введения новых активных соединений. В основном новые антибиотики разрабатываются путем модификации существующих соединений, а открытие новых типов антибиотиков чрезвычайно замедлилось.
Так, последним введенным в практику природным антибиотиком нового класса был липопептид даптомицин, одобренный для использования в 2003 году. Сейчас, мы вступаем в «эру устойчивости», и открытие новых типов антибиотиков с оригинальным механизмом действия имеет ключевое значение для выживания всего человечества.
Многие природные молекулы, хоть и являются небольшими (низкомолекулярными) соединениями, имеют сложное устройство и характеризуются наличием большого количества потенциальных энантиомеров. Установление их точной химической и пространственной структуры невозможно без применения современных методов структурной биологии, таких как ЯМР-спектроскопия или рентгеноструктурный анализ.
В совместном исследовании биологов МГУ и их коллег было открыто новое семейство природных антибиотиков, производимых почвенными бактериями стрептомицетами. Были выделены два основных компонента антибиотического комплекса, названные гауземицинами А и В, и с помощью метода ЯМР-спектроскопии выяснена их химическая и пространственная структура. Гауземицины обладают выраженной селективной активностью против грамположительных бактерий. Они имеют удивительную, ранее не описанную, структуру: содержат уникальное циклическое пептидное ядро, жирнокислотную цепь и остаток углевода – арабинозу, и поэтому их можно отнести к липо-глико-пептидам. С точки зрения биоорганической химии, к необычным структурным особенностями гауземицинов также можно отнести гликозилирование тирозина арабинозой, N-ацилирование боковой цепи орнитина, а также присутствие редких и новых аминокислот: хлорированного кинуренина и 2-амино-4-гидрокси-4-фенилмасляной кислоты.
Один из ведущих преподавателей программы «Структурная биология» биологического факультета МГУ, руководитель лаборатории ИБХ РАН, профессор Захар Шенкарев:
«Основные трудности в установлении структуры были связаны с наличием нестандартных остатков с неизвестной стереохимией. Как раз для решения этой проблемы мы и применили ЯМР-спектроскопию высокого разрешения. Задача была решена с использованием единственного на территории России ЯМР-спектрометра с резонансной частотой 800 МГц с криодатчиком повышенной чувствительности. Менее «мощные» приборы не позволили бы разобраться в сложных спектрах гауземицинов».
Коллектив исследователей также охарактеризовал кластер генов, предположительно ответственный за биосинтез гауземицинов и исследовал механизм действия этих антибиотиков. Оказалось, что гауземицины действуют на мембрану бактерий, однако точно определить мишень действия этих антибиотиков в мембране пока не удалось. Но уже сейчас понятно, что механизм действия гауземицинов отличается от ранее описанных гликопептидов и липопептидов, а также от антибиотиков, нарушающих биосинтез клеточной стенки бактериальных клеток.
Работа выполнена учеными из МГУ, Института антибиотиков им. Гаузе и Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова (ИБХ РАН), Института Цитологии РАН, Сколковского института науки и технологий, ФИЦ «Биотехнология» РАН, института органической химии имени Н.Д. Зелинского РАН, центрального НИИ туберкулеза и Московского физико-технического института.