http://www.ras.ru/digest/showdnews.aspx?id=594a3f8f-41d2-4a52-9cbd-1aafab91f8b3&print=1© 2024 Российская академия наук
Президент координационного комитета Международной ассоциации русскоговорящих ученых Игорь Ефимов — о проблемах и будущем биомедицины
Игорь Ефимов — специалист в области биомедицинской инженерии, кардиологии, физиологии, заведующий лабораторией сердечно-сосудистой инженерии и декан факультета биомедицинский инженерии в Университете Джорджа Вашингтона, с 2016 года — президент координационного комитета Международной ассоциации русскоговорящих ученых (RASA). Во время своего визита в Сибирский федеральный университет (Красноярск) он поговорил с корреспондентом «Чердака» Егором Задереевым о проблемах и будущем современной биомедицины.
[Ch.]: Игорь, виртуально мы знакомы уже больше десяти лет, со времени первых активных дискуссий о судьбе и реформах российской науки. А твои научные интересы всегда были так или иначе связаны с сердцем. В этом смысле ничего не изменилось?
[ИЕ]: Я веду два направления исследований. Первое — физиология и биология сердца. Все больше мы работаем с сердцем человека, и все меньше — с моделями на животных. Это стало возможным благодаря тому, что за последние десять лет мы выстроили программу, по которой получаем сердца людей-доноров, отдавших свои органы либо на пересадку, либо на научные исследования. Пересадка в приоритете, конечно, но, если сердце не подходит для этих целей, его отдают нам. Второе направление — разработка новых видов биоэлектроники. Это разного рода имплантируемые приборы, устройства для лечения аритмии и прочее.
[Ch.]: Речь идет о программе доступа к донорским органам для всей американской науки или для конкретного университета?
[ИЕ]: Конкретно для нашей лаборатории. Вообще, это уже вторая история успеха. С 2004 по 2015 год я работал в Университете Вашингтона в Сент-Луисе. За эти годы мы получили и исследовали около 400 сердец. Мы работали с организацией, которая занимается контролем оборота донорских органов. В Америке система пересадки органов жестко регламентируется государством. В каждом регионе с сильными трансплантологическими программами есть одна организация, которая контролирует эту деятельность.
После того как я переехал в Вашингтон, мы наладили контакт с аналогичной организацией, в чью зону ответственности попадают все госпитали Вашингтона и окружающих графств соседних штатов Вирджиния и Мэриленд. Для чего это сделано? Представим, что потенциальный донор перед смертью попал в какой-то госпиталь. Есть органы, доступные для пересадки. Но в этом госпитале нет реципиентов, которым подойдет, допустим, почка. А в другом госпитале такой пациент есть. У службы по контролю есть полная информация о нуждающихся. Когда появляется донор, где бы он ни находился, можно сразу сказать, где будет самая лучшая клиническая картина после пересадки органа.
[Ch.]: Что вы делаете с органом после того, как получили его?
[ИЕ]: Например, сравнительные молекулярно-биологические исследования. Возьмем сердце здорового человека и пациента, который умер, скажем, от сепсиса. Как правило, гибель связана с остановкой сердца. Вопрос, что произошло в сердце при сепсисе? Оказалось, что при такой смерти сильно подавлен метаболизм. Мы обнаружили несколько тысяч связанных с этим процессом РНК, которые у здоровых и больных экспрессированы по-разному. Но здесь возникает проблема. Если мы говорим о тысячах РНК, то это очень сложный процесс. Непонятно, как повлиять на него — предотвратить смертельный исход.
Для этого нужно сделать следующий шаг. Экспрессия РНК контролируется ограниченным количеством контрольных белков (транскрипционных факторов). Мы ищем участки генома, с которыми связывается такой белок. А их уже не тысячи, а единицы. Конкретный пример — это еще не опубликованная работа, совсем свежее исследование. Мы посмотрели сердца больных со стенозом аорты. В этом случае сердце вынуждено качать кровь через сосуд, который полностью не открывается, через узкое отверстие, и это вызывает гипертрофию. Мышцы начинают работать с большей нагрузкой, что в конечном итоге ведет к сердечной недостаточности и к смерти пациентов. Мы нашли десять белков — транскрипционных факторов. Некоторые из них уже были известны, некоторые — нет. Но каждый из них контролирует десятки, сотни других генов. В этом случае можно подумать, как повлиять на эти белки, чтобы избежать заболевания.
Или вот следующая технология, совершенно новая. Мы начали работу с Олегом Гусевым, молодым генетиком из Института физико-химических исследований RIKEN в Японии, также он работает в Казанском федеральном университете. Коллеги разработали метод анализа экспрессии генов, в котором, помимо прочего, определяются активные промотеры* и энхансеры** (см.ниже). В ряде генов не один, а два или даже три промотера. Можно посмотреть, как активируются те или иные промотеры у здорового человека и у больного. Мы уже провели базовые исследования. Взяли сердца здоровых доноров и посмотрели на отличия между мужчиной и женщиной, между клетками предсердия и желудочка — нашли тысячу ранее неизвестных промотеров. В этой области исследований все еще впереди.
[Ch.]: Так какой же прорыв случился в исследованиях сердца?
[ИЕ]: Скорее, мы совершили ряд важных не «открытий», а «закрытий». Существовало много теорий, объясняющих, как, например, начинается аритмогенез. Они были обоснованы наблюдениями на животных. В тот момент не было никаких данных, полученных на людях, но это были уже догмы, которые преподавали в университете кардиологам. Нам удалось «закрыть» несколько таких теорий, потому что они не подтвердились.
Нужно понимать, что многие механизмы и теории строятся на основе математических моделей. Например, существуют три конкурирующие между собой модели потенциала действия кардиомиоцита человека. Как правило, такие теории основаны на данных, которые получены не на человеке. Мы напрямую измерили потенциал действия в клетках сердца человека, посмотрели, как он реагирует на разного рода блокаторы. Оказалось, что ни одна из этих моделей не соответствует реальности.
[Ch.]: Как строятся такие модели и зачем они нужны?
[ИЕ]: Нужно изолировать миоцит, измерить параметры разных ионных каналов и написать уравнение для каждого из них. Потом свести все вместе в одной модели, чтобы описать генерацию и распространение волны возбуждения в клетках. Впервые это сделали в 1952 году Ходжкин и Хаксли. Они создали модель электрических механизмов, которые отвечают за генерацию и передачу нервного сигнала в гигантском аксоне кальмара. За эту работу в 1963 году они получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.
Миоциты сердца устроены чуть более сложно, чем нейроны. В клеточной мембране миоцита много разных ионных каналов. Одна из существующих моделей строится в основном на данных, которые были получены на животных. Для двух других уже использовали измерения, выполненные на клетках человека. Но даже две эти модели клетки человека абсолютно разные. Дело в том, что многие лаборатории в своей работе узко фокусируются на работе одного ионного канала. Известный биофизик, Йорам Руди (Yoram Rudy), которого я считаю своим ментором, метко заметил, что некоторые ученые сидят всю жизнь в поре ионного канала, никогда не выглядывая наружу. Получается, что есть узко специализированные исследования, которые даже между собой мало общаются. Чтобы интегрировать их знания, нужна математическая модель. Если она будет адекватной, с ее помощью можно, например, объяснить аритмогенез. Потом такая модель поможет описать работу всего сердца. Пока у нас недостаточно данных для разработки адекватных моделей.
Игорь Ефимов в своей лаборатории. Фото из архива Егора Задереева.
[Ch.]: Когда вы получаете сердце человека, как долго с ним можно работать?
[ИЕ]: Сначала мы берем образцы, которые используются для молекулярной биологии. Пробы для измерения РНК, содержания различных белков можно заморозить и держать в таком виде годами. Мы зачастую используем образцы, замороженные десять лет назад. Для биомеханических исследований нужна живая ткань. В этом случае эксперимент длится не более шести-восьми часов. Последние несколько лет мы используем метод, который скопировали в нейронауках. Берем миокард, делаем срез толщиной 300 микрон — это слой, через который может пройти кислород. Если сделать чуть более толстый образец, то в середину через поверхность кислород не сможет проникнуть — там будет ишемия. Дальше этот образец помещаем в проточную камеру, через которую прокачиваем необходимые растворы, кислород. В такой камере можно исследовать метаболизм и механику, записывать электрические сигналы — делать полноценные исследованиями сердечной ткани.
[Ch.]: Получается, вы разработали новую технологию для этой области исследований. Она уже тиражируется или вы продаете такие устройства?
[ИЕ]: Сейчас многие лаборатории используют такую технологию. Моя лаборатория придерживается философии открытых данных. То, что мы делаем, мы делаем совершенно открыто. Приведу пример из другой области. Мы развиваем оптическое картирование. Сначала мы красим ткани флуоресцентным красителем. После можно наблюдать, как электрический импульс распространяется по сердцу или как кальций циркулирует внутри клетки. Раньше эту технологию можно было развивать только в тех лабораториях, где есть хорошие инженеры. Мы опубликовали серию статей, в которых довели ее до такого уровня, что любой исследователь может взять и довести до эксперимента. Во-первых, наше программное обеспечение находится на открытом сервере. После регистрации любой пользователь может скопировать его и использовать, даже для коммерческих нужд. Мы не возражаем, главное — сослаться на нас. С недавних пор можно стало делать открытым не только программное обеспечение, но и само оборудование. Некоторые оптические приборы можно печатать на трехмерном принтере. В этом году мы опубликовали статью, где детально описали нашу систему картирования. Можно скачать все чертежи, загрузить программу в 3D-принтер и напечатать установку, аналогичную нашей. Конечно, есть расходные материалы и оптические компоненты, которые невозможно напечатать, — линзы, фильтры, камеру. Но их можно докупить и собрать полноценный экспериментальный образец. То есть мы делаем открытым и софт, и хард — пожалуйста, пользуйтесь.
[Ch.]: Чем вы при этом руководствуетесь? Интересами глобальной науки?
[ИЕ]: Если бы в этой области был какой-то рынок, мы бы подумали о монетизации. Но спрос не велик. Есть фирмы, одна или две, которые зарабатывают на камерах. Камеры мы пока не умеем печатать. А все «железо» — в принципе дело простое. В данном случае для нас важнее, что наши статьи будут цитировать. Хотя главное даже не в этом. Студенты, которые разрабатывают приборы, находятся, как правило, на уровне бакалавра. У статьи, которую мы сейчас послали в Scientific Reports, первые два автора — студенты-бакалавры. Для них это опыт, который меняет жизнь. Они понимают, что могут внести вклад в науку. Для многих студентов это хороший пример.
[Ch.]: Проектами с открытым кодом уже никого не удивишь: таких проектов много. Вы говорите об «открытом железе». Это может привести к переформатированию всего рынка научного оборудования? Ведь обычно научные приборы очень дорогие, потом что их производят и продают монополисты.
[ИЕ]: Мы в статье даже таблицу привели, во сколько обойдется установка, если ее купить и если напечатать по нашим бесплатным чертежам. Разница огромная.
Но я бы вот о чем хотел бы сейчас поговорить — о важной проблеме биомедицинских наук, воспроизводимости результатов. Известный исследователь Джон Иоаннидис (John Ioannidis) опубликовал целую серию статей, в которых показал, что в ряде направлений биомедицинской науки 80% опубликованных статей не воспроизводятся. Были даже такие примеры: производитель лекарств в области онкологии видит по публикациям, что ученые открыли какое-то соединение, способное влиять на определенный вид рака. Они выкупают лицензию, начинают клинические испытания и не получают результата. Потом пытаются воспроизвести результаты изначального исследования — ничего не получается.
[Ch.]: В чем причина? Обман, или биологические объекты слишком сложные системы, в работе с которыми возможны ошибки? Может, что-то еще?
[ИЕ]: Не думаю, что в большинстве случаев это обман. Скорее всего, в каком-то смысле — систематическая ошибка, связанная с работой журналов и отбором публикаций. Объясню на простом примере. Представим себе гипотезу, что a+b=c. Сразу условимся: это неправильная гипотеза. Допустим, двадцать групп получили деньги на исследования, чтобы доказать, что a+b=c. Для многих биологических экспериментов ошибка в пять процентов — это нормально. Двадцать лабораторий провели эксперименты, только в одной из них получили положительный результат. Догадайтесь, кто опубликует статью? Получившие положительный результат. Одна из проблем биомедицины — очень трудно опубликовать отрицательный результат. Не было никакой подделки, просто была ошибка эксперимента. Но она опубликована и стала частью научной литературы, в отличие от 19 экспериментов с отрицательным результатом. Если кто-то попытался это воспроизвести и не смог, ему скажут: «Мы не публикуем негативные результаты». Если кто-то воспроизвел и попытался опубликовать — «Мы не публикуем подтверждающие результаты». Это, кстати, сильно отличает биологию от физики, где все наоборот.
В последнее время стало нормой, что многие издатели научной литературы требуют, чтобы данные были открытыми. Если вы печатаете статью, будьте добры опубликовать не только методы и красивые графики, но и исходные данные. Мы идем по пути полной открытости. Публикуем программный код, который использовали для обработки данных. Публикуем чертежи оборудования. Если вы хотите воспроизвести наши данные, вы можете напечатать установку, которая в точности такая, как у нас. Само собой, все исходные данные тоже открытые — можете проверить, соответствуют ли наши графики реальности.
Сейчас, к сожалению, из напечатанной научной статьи часто непонятно, как обработаны данные. В одной из статей мы показали, что во многих работах в нашей области сигналы обработаны неправильно. Фильтры, которые используются для приема электрического сигнала, определенным образом искажают сигналы. Если у исследователя нет определенной инженерной подготовки, он может неверно интерпретировать полученную информацию.
[Ch.]: Ты сказал, что многие лаборатории всю жизнь занимаются исследованием одного ионного канала. Так что характерно для современной биомедицины? Идет движение широким фронтом или есть узкие точки, на которых сконцентрированы усилия?
[ИЕ]: Мне кажется, сейчас произошел принципиальный философский поворот. Предыдущее поколение исследователей фактически строило карьеру на одном белке. Я знаю много таких лабораторий. Помню, около двадцати лет назад первый раз рецензировал гранты. В заявке написано: «Ежегодно в Америке от сердечно-сосудистых заболеваний умирает миллион, лекарства не работают, мы сделаем суперлекарство, возьмем конкретный ионный канал и заблокируем его». Такие заявки до сих пор приходят. Но нет ни одного лекарства, которое было бы сделано на этом принципе.
За редким исключением фокусироваться на одном белке или узком участке бессмысленно. Как правило, заболевания такого рода многофакторные. Задействованы и метаболизм, и физиология, и механика, и многое другое. Последние десять лет активно развиваются омиксные технологии — протеомика, геномика. Мы смотрим не на один белок, не на одну РНК, а на весь ансамбль. Сейчас очень интересные исследования и по микробиому. Недавно омиксные технологии стало можно применять к одной клетке. Как это делалось до последнего времени? Берете образец ткани, рубите ее в порошок, измеряете содержание белков или РНК. Это делалось на образце, в котором смесь клеток — миоциты, фибробласты и прочие. Сейчас сначала клетки с помощью какой-нибудь метки можно отсортировать по типам, а уже после проанализировать. Оказалось, что фибробластов — восемь разных типов, миоцитов — четыре.
[Ch.]: Мы не уходим в бесконечную сложность?
[ИЕ]: К счастью, нет. Миоцитов всего четыре типа. Их соотношение при заболевании меняется. Это очень интересно. Можно наблюдать, как при заболевании мы переходим от здорового фенотипа к нездоровому, искать точку невозврата.
Биология стала интересной потому, что она смотрит на все большую картину. Недавно в нашей области был выдан беспрецедентный грант. Группа исследователей из Гарварда получила 75 миллионов долларов на пять лет. Идея проекта — придумать принципиально новый подход к сердечно-сосудистой науке. Все, что мы делали раньше, — это неправильный подход. Фокусируемся на одном белке — это не работает. Фокусируемся на какой-то гипотезе — защищаем ее годами любой ценой, даже если она неверна.
Очень важная идея — сломать барьеры между науками и сферами деятельности. Если посмотреть на карту смертности в США (возможно, в Российской Федерации похожая ситуация), очень четко видны регионы, где смертность от конкретного заболевания гораздо выше. Почему? Чтобы понять, нам нужен доступ к разным данным. Например, есть компании, которые продают еду. Они точно знают, что в одной деревне любят более соленые чипсы, чем в другой. У них есть линейка разных продуктов, которые они отправляют, исходя из предпочтений. Таких примеров много. Если получить доступ к данным о пищевых преференциях, можно понять, кто больше получает жиров, углеводов или каких-то пищевых добавок. Это тоже должно быть частью общей картины.
[Ch.]: Тогда нужно получать данные о качестве воздуха и о других параметрах.
[ИЕ]: Естественно. Практически ко всему, что можно измерить. В свое время в городе Фармингтон в Массачусетсе решили исследовать всех жителей города. Описали около 20 000 человек и до сих пор ведут за ними наблюдения. Для каждого жителя есть клиническая запись: его или ее генетика, все заболевания, врожденные пороки, электрокардиография, прочее. Они фиксируют данные и о погоде, качестве воздуха и многом другом. Нашли много интересного, в том числе о вредных привычках. Например, курение, как и ожирение, распространяются точно так же, как инфекционные заболевания. В обществе, где никто не курит, появляется один человек, который курит. Сначала люди начинают относиться к этому снисходительно, потом ближайшее окружение курящего тоже начинает курить. Привычка распространяется.
[Ch.]: Мне кажется, это уже область интересов социологов или психологов.
[ИЕ]: Тем не менее мы видим, что социальные явления распространяются так же, как бактериальная инфекция. Для распространения курения, ожирения, алкоголизма важны не только генетические предпосылки, но семейные традиции — во многом это социальный феномен. Если кто-то пьет рядом, с какой-то вероятностью я тоже начну. Медицина будущего должна рассматривать человека на всех уровнях — от генетики и физиологии до социальных феноменов, технологий производства пищи, качества воздуха и воды. Такой системный подход сегодня становится реальностью.
[Ch.]: Это происходит за счет того, что у нас сегодня просто больше данных?
[ИЕ]: Во-первых, за счет того, что возникло понимание необходимости в таком подходе. Во-вторых, возникала наука больших данных и наука безразмерных сетей, автором которой является известный ученый Альберт Барабаши. Он, кстати, один из соисполнителей гранта, который я упомянул выше. Это большой прорыв, потому что появилась возможность количественно изучать и соотносить разные уровни знания друг с другом.
[Ch.]: Тогда должны появиться новые личности, ученые нового типа, которые будут интегрировать знания.
[ИЕ]: Не только личности. Нужны решения, в том числе на политическом уровне. Хороший пример — Дания. Эта маленькая страна стала первой в мире, где все граждане охвачены похожим проектом. Для каждого жителя есть данные о его геноме, кардиологии, онкологии, все анализы. Все собрано в единую базу. Теперь исследователи, получив соответствующий доступ, могут посмотреть на генетические, электрокардиографические, метаболические данные, чтобы начать искать корреляции между геномом и заболеваниями.
Пример из близкой мне области. Анализ кардиограмм. Кардиологов учат, что есть разные типы кривых на кардиограммах. Было четко показано, что многие наблюдаемые морфологии зависят от полиморфизмов в конкретных генах. То есть кардиология из описательной стала количественной генетической наукой. Это важно, потому что кардиограмма часто является предсказателем сердечной смерти. Так что системный многоуровневый подход к медицине — это уже настоящее. Правда, только в тех странах, где на политическом уровне было понимание важности такого подхода.
[Ch.]: Вернемся к вашим исследованиям. По крайней мере у меня сложилось мнение, что в США, даже в науке, принято зарабатывать. Из науки растут стартапы, из них — работающие предприятия, которые приносят доход. Как у вас с коммерциализацией?
[ИЕ]: Недавно мне попалась на глаза статистика, что лишь 6−7% ученых США идут по этому пути. Академическая карьера — это высокая зарплата, стабильная пожизненная позиция. Если ты занимаешься нормальной наукой, тебе нет нужды уходить в бизнес. Конечно, есть лидеры типа Стэндфорда или Массачусетского технологического института, где культура совершенно другая. Там большинство профессоров занимаются предпринимательской деятельностью. В этих университетах при найме на работу рассматриваются не только академические публикации, но и сколько у тебя патентов, сколько сотен миллионов долларов ты заработал. Но в подавляющем большинстве университетов это совершенно не так. Даже университеты, которые входят в топ-5 в области биомедицины, могут иметь очень мало стартапов. Это традиционные академические учреждения. Лидеров, которые научились транслировать знания в деньги, не так много. Все пытаются их копировать, но культуру сменить очень трудно.
Лично у меня есть планы довести свои исследования до практики. Я основал несколько компаний. Одна из них уже близка к выходу на рынок. Мы создаем прибор для лечения мерцательной аритмии. Уже прошли успешные клинические испытания. Когда мы покажем, что прибор работает, то выйдем на огромный рынок. По нашим расчетам — около четырех миллиардов долларов в год. Только что получили венчурное финансирование на 17 миллионов долларов. Это будет реальный вклад в медицину.
[Ch.]: Судя по всему, это технология, не связанная с геномикой?
[ИЕ]: Реальность такова, что все мечты, которые мы только что обсуждали, пока к лечению никакого отношения не имеют. Лечение в аритмологии — это стимуляторы, дефибрилляторы, различные внешние воздействия. Работают старые, давно проверенные подходы. Идеи, которые мы сейчас внедряем, — результат двадцати лет работы. Сама компания, о которой я говорю, была основана десять лет назад. Я всегда говорю студентам, что в биомедицинской инженерии карьера состоит в следующем. Вы закончили университет, получили докторскую степень, стали доцентом и следующие десять лет работаете над фундаментальными задачами. Делаете открытия, печатаете статьи, получаете гранты — поднимаетесь по академической лестнице до полного профессора. К этому времени у вас есть открытия, которые можно запатентовать. После этого создаете фирму и, соответственно, начинаете трансляцию на практический рынок. У меня примерно так и получилось.
[Ch.]: Вернемся еще раз в прошлое, когда мы активно дискутировали о судьбе российской науки. Можешь сказать, удалось что-то изменить за эти годы?
[ИЕ]: Как раз десять лет назад была создана RASA. В этом году будем праздновать юбилей — приезжай на десятилетие в ноябре. Мне кажется, вклад диаспоры был очень важен «за кулисами». Мы помогли Министерству образования и науки создать и запустить программу мегагрантов, всегда участвовали в обсуждении реформ. Кроме того, мы создали центры RASA в Казани, Санкт-Петербурге, Томске. Они неплохо работают. В каждый центр входят лаборатории членов нашей ассоциации. В этих точках роста студенты и научные сотрудники имеют возможность работать с профессорами из ведущих университетов мира. Это могут быть и краткосрочные поездки — командировки, и стажировки в лабораториях на Западе, где ученые получают новые знания и контакты.
Как правило, для создания центра подписывается договор между RASA и соответствующим университетом. Финансирование выделяется либо в рамках программы «5−100», либо сам университет находит дополнительные источники. Важная вещь: в каждой лаборатории есть местный кадр, как правило молодой активный ученый, которого назначают заместителем директора лаборатории, и он растет до уровня завлаба. Он получает опыт работы и руководства и в России, и за рубежом. Профессор — «понаехавший», а его заместитель — местный. Мне кажется, это почти идеальный механизм роста молодых завлабов.
Сейчас, в связи со сменой министерства, динамика некоторых программ потерялась. Последние несколько лет я почти каждые полгода езжу в Москву, чтобы знакомиться с новыми людьми в министерстве. Это не совсем нормальная ситуация. Хотелось бы стабильности. В ассоциации есть костяк активных ученых, которые нацелены на развитие науки в России. Нужна государственная программа по работе российских ученых на мировом научном рынке, в ведущих университетах и лабораториях мира. Только преуспевшие в мировом научном сообществе российские ученые должны занимать лидерские позиции в России. RASA готова помочь росту ученых из России в мировом научном пространстве, но для успеха такой программы нужны механизмы возврата в Россию успешных ученых.