НАШУ КОСТЬ МЫ НИКОМУ НЕ ОТДАДИМ

http://www.ras.ru/digest/showdnews.aspx?id=88f6f0d6-17d9-486b-8935-e514e3a5c21d&print=1
© 2024 Российская академия наук

ПРОЧИТАВ В 2001 ГОДУ ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА, ГЕНЕТИКИ ВСЕГО МИРА ПОЛУЧИЛИ ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОВОДИТЬ МНОГОЧИСЛЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ВЫЯВЛЕНИЮ ГЕНОВ БОЛЕЗНЕЙ И ПОДСТУПАТЬСЯ К МЕТОДАМ ИХ ЛЕЧЕНИЯ. СМОЖЕТ ЛИ РОССИЯ ВПИСАТЬСЯ В ЭТОТ ТРЕНД?

Недавно российские ученые закончили свою часть проекта в составе международного консорциума по изучению геномов рака. Наши генетики впервые за долгое время участвуют в столь крупномасштабном исследовании. Это значит, что мы способны проводить такие сложные работы, равно как и еще более сложные — с геномами древних людей и животных. Но можем ли мы стать вровень с крупными геномными державами, вливаясь в новую эпоху генетики, открывшуюся после прочтения генома человека в 2001 году? Об этом мы беседуем с академиком РАН, директором центра «Биоинженерия» РАН, заместителем директора РНЦ «Курчатовский институт» Константином Скрябиным и заведующим лабораторией геномного анализа центра «Биоинженерия» РАН Егором Прохорчуком.

— Я слышала, недавно вы закончили работу, связанную с геномом рака почки. Почему именно этот вид рака вы изучали? Каковы результаты этой работы?

Константин Скрябин: Это большая работа созданного в 2007 году международного консорциума генома рака. Его цель — описать генетические, эпигенетические изменения в опухолях 50 видов рака. Предполагается секвенировать 25 тысяч геномов опухолей. Все виды распределены между группами из разных стран. Многие работы делаются американцами. Мы участвовали в группе нескольких европейских стран, включая Францию, Великобританию, Швецию, Чехию, Румынию, Латвию. Но только в двух странах проводилось секвенирование — у нас и во Франции. Перед нами ставилась задача каталогизации мутаций. Для этого нужно было собрать много образцов конкретного вида рака почки, секвенировать их и понять, чем они отличаются от здоровых. Мы смотрели почечную карциному, доля которой в опухолях почки составляет примерно 85 процентов. Она начинается бессимптомно и вообще плохо лечится. Поэтому очень важно найти новые маркеры для диагностики и создания новых лекарств.

Егор Прохорчук: Было выявлено около 30 мутаций. Определен ген, который мутирует в 50–60 процентах случаев карциномы почки. Выявлена также частота встречаемости мутаций в других генах. Выявлены эпигенетические механизмы, когда работа гена меняется не из-за мутации, а из-за того, что он перестал работать вследствие метилирования. Проекты по некоторым видам рака уже сделаны, в процессе еще более 70 работ.

— Можно ли считать участие в этом консорциуме важным с точки зрения признания нашей генетики в мире?

К. С.: Это действительно важно. Мы показали, что способны делать такие работы. Это некая репутация.

Е. П.: Может быть, восстановление репутации. В свое время мы должны были сделать часть работы в проекте «Геном человека». Но не сделали. Потому что начался развал Союза и все последующие события, когда было не до генетики. Китай же, который вскочил в этот проект буквально на подножку поезда, сделал около одного процента генома и после этого стал считаться одной из геномных держав, хотя на момент начала проекта они еще не были способны проводить такие исследования.

— Проект «Геном человека», результаты которого были опубликованы в 2001 году, вызвал небывалую эйфорию: мол, все разгадано, сейчас начнут лечить. А потом наступило разочарование. Чем это объясняется?

К. С.: Несомненно, проект «Геном человека» можно назвать триумфом нашей науки. Отдельные гены изучали и раньше. В девяностые годы находили один ген — и сразу же статья в Nature. Это было событием. А публикация полного генома человека эту проблему сняла. Многие думали, что сразу за прочтением генома последуют некие практические результаты. Но ученые, получив книгу с тремя миллиардами букв-нуклеотидов, на самом деле не готовы были сказать, что за этой огромной информацией стоит, и уж тем более не могли ее тут же использовать в практических целях. Предстояло выяснить, какие гены с какими заболеваниями ассоциированы. О большинстве моногенных заболеваний, связанных с мутациями в одном гене, мы знали еще до этого проекта, но они — лишь малая и редкая часть болезней. Полный геном человека усилил общий прогресс геномики в разы. Он стал матрицей, на которую ученые накладывают другие геномы, чтобы выяснить причины многих болезней.

Е. П.: Теперь, беря эту книгу в три миллиарда букв, можно выяснить, сколько в ней «опечаток», или геномных изменений. Сравнение с полным геномом позволяет ничего не упустить. Раньше мы знали только отдельные абзацы книги, а главного, может, и не видели. Анализируя гены ста больных людей, мы можем выяснить, что отличает их от здоровых. Но как это интерпретировать? Мы найдем тысячу отличий, но не всегда знаем, за что отвечают найденные опечатки — за болезнь или за то, что больной блондин, а здоровый — шатен. Или больной — китаец, а здоровый — африканец.

— Но что-то в этой тысяче отличий будет отвечать за болезнь?

Е. П.: Безусловно, и это важно выяснить. Тогда нужно взять тысячу больных с одной болезнью, просеквенировать их геномы и сравнить со здоровыми. И можно будет выявить, какие «опечатки», или мутации, чаще всего совпадают у этих больных и могут быть ответственны за развитие болезни. Собственно, такую работу мы делали по геному рака почки.

— Сколько болезней, связанных с генными ошибками, уже можно диагностировать?

Е. П.: Около ста моногенных заболеваний. А с полигенными пока не просто. Болезнь Альцгеймера, ассоциированная с одним геном, — это всего один процент случаев этого заболевания. Многие раки — мультифакторные заболевания. Сейчас тысячи лабораторий ищут истоки полигенных заболеваний. Это очень сложная работа — понять, какие гены с ними связаны.

К. С.: Поскольку над этим работает очень много ученых, я думаю, что в ближайшие десять лет геномы многих онкологических и других полигенных заболеваний будут расшифрованы.

— Обычный человек сразу подумает, что эти болезни можно будет после этого лечить. Но, наверное, ближайшее практическое применение — диагностика, а что касается генной терапии — это не ближайшее будущее?

К. С.: Это так. Совершенно потрясающий пример — неинвазивная диагностика болезни Дауна у плода в утробе матери. Еще в 1970-е годы ученые выяснили, что в крови беременной женщины могут циркулировать клетки плода. И их можно выловить и диагностировать. Но это стало возможным только после геномной революции.

— Что вы называете революцией — удешевление секвенирования?

К. С.: Удешевление, увеличение скорости секвенирования, компьютерной обработки данных.

— А почему именно Дауном заинтересовались в первую очередь?

К. С.: Как вы знаете, человечество стареет, а женщины все чаще стали рожать после тридцати. И выяснилось, что после тридцати риск родить ребенка с болезнью Дауна резко возрастает.

— Природа не предусмотрела, что женщины сначала будут делать карьеру, а потом рожать.

К. С.: Вот именно, рожать нужно после двадцати.

Е. П.: В зрелом возрасте матери рождается один больной ребенок на 800 здоровых, после сорока лет — в десять раз чаще. Так что это проблема. Риски сильно возрастают. Когда моя жена была беременна третьим ребенком, после биохимических исследований ей сказали, что ребенок подпадает под группу риска по Дауну. Биохимия дает очень неточный прогноз — примерно один к десяти. Это означает, что девять женщин должны принимать мучительное решение, что делать дальше. Есть такая инвазивная процедура — нужно извлечь клетки непосредственно из утробы матери. Но эта процедура травматична и небезопасна, ребенок может погибнуть. Я сам сделал генетический анализ и сказал, что у моей жены все в порядке.

К. С.: В Америке уже сделано более 400 тысяч таких исследований, в Китае тоже немало, в Европе делают. В США это скоро станет обычной скрининговой программой для беременных. В России тоже делает пара лабораторий, в том числе компания «Геноаналитика», для которой мы разрабатывали технологию.

— Что значит разрабатывали? Я слышала, что это американская технология? Думала, наши работают по лицензиям.

Е. П.: У нас своя технология, у европейцев — своя, у китайцев — своя. Мы использовали общий принцип. К тому же не всегда можно все купить. Или условия неприемлемы.

— Говорили, что скоро ребенок будет рождаться и сразу получать генетический паспорт. Оказывается, он будет получать его уже в утробе матери?

Е. П.: Это действительно важно. Сейчас пока смотрят такие крупные ошибки генома, связанные с трисомиями, когда хромосомы неправильно делятся и у ребенка вместо двух хромосом появляется три. Это болезнь Дауна, синдром Эдвардса и синдром Патау. С увеличением «разрешающей» способности технологий ученые займутся более мелкими мутациями, и мы сможем получать геном ребенка уже на десятой неделе беременности. Собственно, такие работы уже проделывались за очень большие деньги. Родителям было важно знать наверняка, нет ли каких-то тяжелых заболеваний, пока есть возможность не вынашивать ребенка.

К. С.: А еще многие хотят знать на ранней стадии пол ребенка. Кстати, когда в Китае стали делать анализ на болезнь Дауна, в качестве побочной информации появлялась возможность узнать сведения о поле ребенка. Но правительство Китая запретило разглашать эту информацию родителям. Это вообще пока один из нерешенных этических вопросов генетических исследований. Возникнут и другие: станет ли доступна такая информация работодателю или страхователю? Вы сейчас расплачиваетесь кредитной карточкой в ресторане, и менеджер в банке может легко выяснить, где вы, сколько потратили и что ели. А что будет, когда вы будете давать свой паспорт с генетической информацией?

— А будет то же, что и с карточками. Если не научатся лучше защищать, то на рынке будут продаваться базы геномных данных о любом человеке.

К. С.: Если серьезно, генетические исследования помогут не только выявлять различные болезни, но и решительно изменить диагностику, а также подбор лекарств для конкретного человека. Сейчас это единичные анализы, например для определения дозы варфарина, назначаемого после сердечно-сосудистых операций. Он разжижает кровь. Для каждого человека доза разная, если давать что-то посерединке, можно вызвать либо кровотечение, либо тромбоз. Сейчас много работ делается по раку — как подобрать нужные препараты конкретному больному. Геномные данные станут реальным переворотом в медицине, которая будет персонализированной и предсказательной.

Е. П.: Естественно, одних данных о геноме врачу недостаточно. Это не отменяет традиционных анализов и других данных, которые будут собираться значительно лучше и быстрее, чем сейчас. «Гугл» запустил пятилетний проект, в котором участвует 200 добровольцев. Их айфоны считывают многие параметры: давление, пульс, кардиограммы, туда же добавляется информация, что ел, сколько спал, когда волновался и так далее. И потом компьютеры все это будут обрабатывать и выяснять связь генетики и внешних факторов с состоянием человека и болезнями. Это будущее медицины.

К. С.: Пока рано. Ее пробуют с начала девяностых. Но остаются три главные нерешенные проблемы: доставка нужного гена, его интеграция в нужное место, будет ли там ген работать и насколько хорошо. Мне представляется, что скорее терапия генетических дефектов будет решаться через клеточные технологии. В этом смысле самой перспективной видится технология индуцированных плюрипотентных клеток, из которых можно культивировать нужные клетки или даже органы с правильным геномом.

— В вашей лаборатории занимались и занимаются различными проектами. Я слышала про геном русского человека, про геномы древних людей, про мамонта и про бычков…

К. С.: Да, животноводство не самая сильная сторона нашего сельского хозяйства. Племенная работа во многом была сведена на нет. Мы сейчас в основном покупаем бычков за границей. И нам нужно понимать, хороший ли он производитель. Без генетики нам нужно подождать, пока вырастет бычок, пока вступит в брак, пока его дочка начнет давать молоко. Это долго.

Е. П.: Что ж тут удивительного? У людей от папаши много чего зависит. Бык может за свою жизнь произвести тысячи спермодоз, а корова, какой бы хорошей она ни была, может произвести от двух до четырех телят. Если папаша хорош, то даже при слабоватой маме можно существенно изменить в промышленном масштабе качество стада. Папа — производитель. И ему присваивается индекс. Если взять у него генетическую информацию, можно сказать, будет он хорошим производителем или нечего тратить на него корм, нужно отдать на мясо.

Е. П.: Ну да. Только когда животноводство западных стран переходило на новый генетический уровень, в начале девяностых, у нас сами знаете что происходило. Так что приходится начинать с нуля. Мы хотим сделать геномный индекс для всей России, чтобы мы не зависели, как сейчас, от Запада.

Е П.: Нет. Мы смотрим 55 тысяч определенных участков ДНК, совокупность которых будет нам говорить о том, какие возможны удои, жирность молока и прочее. Определенный алгоритм выводит индекс конкретного бычка. Сейчас мы набираем статистику. А потом компании, которые реализуют спермодозы бычков, будут ориентироваться на их генетический индекс. И не нужно будет содержать стадо животных с неизвестными достоинствами.

Е. П.: Но это же интересно, какой геном у животного, жившего 40–50 тысяч лет назад!

— Я читала, что еще в 2006 году митохондриальную ДНК мамонта секвенировал в США наш соотечественник Евгений Рогаев, а чуть позже ядерную ДНК секвенировали в Канаде и Пенсильвании. В чем наш вклад?

Е. П.: Это верно. Однако мы не могли пройти мимо этого мамонтенка, которого обнаружили на реке Хрома на полуострове Ямал, из-за его удивительной сохранности. С древней ДНК работать чрезвычайно трудно, и здесь принципиально качество материала.

— Американцам и канадцам удалось расшифровать около 70 процентов ядерного генома мамонта.

Е. П.: А мы, похоже, расшифруем все. И с хорошим качеством.

— И что можно будет вынести из прочитанного?

Е. П.: Например, как отличаются гены мамонта от генов слона. Известно, что у мамонтов была хорошая адаптация к холодному климату и медленный метаболизм, в отличие от современных южных слонов. В дальнейшем — пока фантазирую — будет возможно создавать нужные белки.

— Несколько лет назад вы секвенировали геном русского человека…

К. С.: Может, не надо о нем, особенно сейчас?

— Почему не надо и почему особенно сейчас?

К. С.: Потому что начинаются спекуляции: к примеру, чем геном русского отличается от генома украинца. Вот Егору на одном телеканале задавали провокационные вопросы типа «Должны же быть генетические различия между свободолюбивыми украинцами и рабскими русскими?». Мы пока секвенировали геном одного человека. Разумеется, это очень мало, чтобы говорить что-то о русской идентичности. Нужно очень много исследований. Мы выяснили, что геном русского почти не отличается от геномов наших братьев-славян и от многих европейцев тоже. Мы не обнаружили и заметных татаро-монгольских влияний вопреки устоявшемуся мнению, что в нас много чего намешано из-за многовекового татаро-монгольского ига. В идеале нам было бы неплохо составить генетическую карту страны. Уже есть геномы якутов, бурят, хантов, староверов. Это информация, в частности, к пониманию восприимчивости разных этносов к различным болезням, лекарствам, пище. Пока такой информации слишком мало. Ну вы наверняка знаете такие примеры, что от генов зависит лучшее «переваривание» алкоголя русскими в отличие от азиатов. Или усвояемость молока в отличие от жителей Средиземноморья, в традициях которых не было потребления молока.

Е. П.: Знание геномов может быть важным для тех групп людей, которые живут обособленно и практикуют близкородственное скрещивание. Там может быть высокая концентрация моногенных заболеваний.

— В качестве примера часто приводят евреев ашкенази, которые вроде даже должны сдавать специальные тесты, перед тем как родить ребенка. Еще я слышала, что в наших аулах на Кавказе есть такие проблемы.

Е. П.: Да, мы секвенировали геномы одной семьи из 18 человек и нашли у них две важные мутации. В разных комбинациях они были у всех членов семьи. Поэтому там часто погибали дети. А поскольку в ауле всего две большие семьи, человек по пятьдесят, то они женятся друг на друге. По-хорошему, нужно сделать тест на эти мутации, иначе им придется делать экстракорпоральное оплодотворение и потом выбирать из эмбрионов немутантного.

К. С.: Ученых интересует, есть ли у разных народов какие-то отличительные гены, которые дают возможность сопротивляться инфекциям. К примеру, было выяснено, что у поморов и исландцев есть гены, которые позволяют им практически не воспринимать ВИЧ.

— Что можно выяснить, анализируя геномы древних людей?

К. С.: Очень многое. Это вообще обширная тема. Если кратко: пути миграции, кто откуда пришел и что было дальше. Разве не удивительно, что у американских индейцев алтайские корни? Или что язык басков очень похож на адыгейский? Как люди с Кавказа оказались в Испании? Разве что с Ясоном и золотым руном.

Мы сделали анализ костей майкопской и новосвободненской культур, живших шесть тысяч лет назад на одном пятачке в районе Адыгеи. И оказалось, что одни пришли из Европы, а другие — из Передней Азии. А до этого были только догадки.

— Почему вас заинтересовала именно майкопская культура, а не что-то поближе, «пославянистее»?

Е. П.: Все зависит от контактов с археологами. Один наш сотрудник знаком с известным питерским археологом Алексеем Резепкиным. Археолог на основании своих знаний о типах захоронений и артефактов развивал гипотезу, что на этом пятачке сошлись разные культуры — одна среднеевропейская, а другая — переднеазиатская. И он спросил, можно ли проверить это на генетическом уровне. И мы проверили. И подтвердили его догадки.

В России, вообще-то, полно всяких раскопок, но смотрим геномы не мы, а зарубежные лаборатории.

Е. П.: Все наиболее значимые работы, например по денисовскому человеку, были сделаны за границей. В тот период наша страна еще не обладала потенциалом таких исследований. И сейчас по инерции археологи обращаются в западные лаборатории. Анализ древней ДНК — очень сложный процесс как технологически, так и в смысле математической обработки. Он к тому же требует высокой квалификации и опыта, которые мы только-только начинаем приобретать. И мы хотели бы по мере приобретения этого опыта проводить такой анализ внутри страны. Это в первую очередь наш вопрос, нашей истории. А сейчас нам досталась одна кость — и мы рады.

— Как-то складывается впечатление, что нам достаются какие-то кусочки. Мы, что, везде последние? Почему так? Чего нам не хватает? Вроде ваша лаборатория в Курчатовском институте признавалась самой крупной в Европе?

Е. П.: Наше участие в раковом проекте показало, что ниша «гены — здоровье» сильно конкурентна. Мы не можем конкурировать в современных условиях с американцами, англичанами или китайцами. Реактивы дороже, время доставки чего бы то ни было — месяцы, проблемы с таможней, с оборудованием. У нас же нет инженера, который будет поддерживать один секвенатор. В нишах, где время решает все, мы проигрываем. Кто первый сделал, тот и снял сливки. Если поставить десять групп, мы придем последними не потому, что дураки или что-то не умеем. Так жизнь наша устроена. Поэтому мы пытаемся выбирать те области, где конкуренция минимальна, где только мы владеем уникальным материалом. Вот нам досталась уникальная кость, и мы ее никому не отдадим и можем спокойно ею заниматься.

— Но у нас же все-таки есть и другие известные лаборатории и ученые. Почему не скооперироваться, не брать значимые проекты, тот же исторический или по болезням, которые важны в нашей стране? Ведь китайцы создали крупнейший геномный центр, причем поначалу практически без финансирования от государства?

Е. П.: Это правильный вопрос И правильные темы. Видимо, наша элита еще не созрела, не понимает, что за этим будущее. Нет твердой воли. К тому же у нас достаточно разрозненные лаборатории, научные группы часто с противоречивыми ведомственными, академическими или личными интересами. Это очень болезненный вопрос.

К. С.: Я не устаю повторять, что страна, которая имеет генетическую информацию и понимает ее, будет править миром. Есть мощные центры в Америке, Европе, Китае. Они накапливают эту информацию. Они ее будут использовать.

— Но, может быть, в условиях глобализации (правда, сейчас вера в нее сильно расшатана) не так важно владеть этой информацией, есть масса открытых данных?

Е. П.: Сравните это с владением информацией по ядерной энергии. Только страны, которые знают технологии, имеют возможность делать такую энергетику. Так и с генетикой. Мы будем все покупать.1

К. С.: К тому же лекарство, которое сделают в Европе, может не подействовать на бурята. Такое тоже возможно. Да что там говорить! Мир движется к биоэкономике. Эта информация нужна для медицины, для сельского хозяйства, для лесной промышленности. Вся тонкая химия может быть заменена био. Я уж не говорю о том, что, не развивая эту область, мы будем терять новые поколения в ней. Как горько шутит один наш ученый, ужас будет не тогда, когда мы перестанем печататься в Nature, а когда мы перестанем понимать, о чем там написано.