Версия для печати
Вернуться к списку

СТАРОСТЬ НЕ В РАДОСТЬ. ТОМСКИЕ УЧЕНЫЕ ИССЛЕДУЮТ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

За сто с лишним лет медикам не удалось справиться с распространенным заболеванием центральной нервной системы - в мире болеют 44 миллиона человек, в России официально диагностированных пациентов - 1,8 миллиона. С достижением человеком 65-летнего возраста каждые пять лет риск заболеть увеличивается в геометрической прогрессии, после 85 этой формой деменции страдают 20%. Существующие теории возникновения страшного заболевания, при котором человек постепенно утрачивает связь с миром и начинает вести растительный образ жизни, пока не нашли безусловного подтверждения.

На сегодня установлены три гена, мутации в которых обуславливают наличие более редкой - ранней - формы болезни Альцгеймера (может начаться от 40 до 60 лет, относится к моногенным, то есть к наследственным, заболеваниям). Однако генетические основы самой распространенной формы - болезни Альцгеймера с поздним началом - окончательно не выявлены, к тому же это заболевание - многофакторное, следовательно, наличие мутации в генах сигнализирует об определенной степени риска, но не делает болезнь неизбежной. Согласитесь, учитывая все вышесказанное, трудно переоценить важность выполняемого Томским национальным исследовательским медицинским центром РАН проекта Российского научного фонда “Генетические основы вариабельности когнитивных функций у людей пожилого возраста и у пациентов с болезнью Альцгеймера”, цель которого - сравнить генетическую составляющую у нормальных и больных пожилых людей и найти новые генетические маркеры болезни.

- У нас давний интерес к этой проблеме, - рассказывает руководитель проекта, директор НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ член-корреспондент РАН Вадим Степанов. - Наиболее распространенная форма болезни Альцгеймера - с поздним началом - классическая многофакторная, определяется действием многих генов, бόльшая часть которых еще не известна наверняка. Некоторое время назад наш институт выполнял исследование: проверяли на российской популяции порядка 60 генов-партнеров, вклад которых в развитие либо болезни Альцгеймера, либо шизофрении зафиксирован в зарубежных полногеномных исследованиях. В ходе этой работы мы обнаружили существенное пересечение генетических основ весьма разных с медицинской точки зрения заболеваний - болезни Альцгеймера и шизофрении.

Именно когнитивные функции являются областью, где пересекаются генетические механизмы этих болезней. Тогда возникла более смелая гипотеза, доказательств которой сегодня не так уж много: а если болезнь Альцгеймера и когнитивные функции в норме - это разные стадии одного и того же процесса? Мы хотим понять, каким образом в нашей популяции появляется генетически наследуемая вариабельность когнитивных функций, а также выяснить, какова именно генетическая составляющая болезни Альцгеймера. Наиболее разумный способ ответить на этот вопрос - понять, какие гены определяют когнитивные функции у пожилых людей в норме, и сравнить их с генами пациентов с болезнью Альцгеймера. Для этого мы привлекли к работе специалистов центра клинических исследований “Неббиоло”, которые собрали громадную выборку - 2000 человек старше 60 лет, охарактеризованных по целой батарее современных нейро-психологических тестов, причем адаптированных под российские языковые и культурные реалии, создав адекватный инструмент для оценки когнитивных функций у нормальных людей. Наша задача - найти генетические маркеры, в том числе новые, ранее не охарактеризованные, которые определяют отличия в мыслительных способностях индивидов.

- В Америке и Европе проблемой болезни Альцгеймера занимаются давно, что связано с повышением среднего возраста популяции. Когда мы семь лет назад приступили к исследованиям, то выяснили, что официально диагностированных случаев болезни Альцгеймера с поздним началом в Томске всего несколько десятков. В основном, пациенты шли с диагнозом “деменция”, без дифференциации по типу, - поясняет директор Центра клинических исследований и нейропсихологического тестирования “Неббиоло” кандидат медицинских наук Оксана Макеева. - Болезнь Альцгеймера - тоже форма деменции, но, чтобы достоверно поставить этот диагноз, нужны серьезные инструменты, в частности нейропсихологические тесты. В то время мы вели совместные исследования с Университетом Дьюка (США) по исследованию когнитивных функций у пожилых людей в российской и американской популяциях и готовили проект по изучению возможности отодвигать возраст начала болезни при помощи лекарств. Нашим партнером по исследованиям был профессор Аллен Роузес - отец-основатель одного из ведущих центров по изучению болезни Альцгеймера. Именно Аллен Роузес установил в 1993 году, что ген аполипопротеина E - точнее, его вариант APOE4 - ведущий генетический фактор болезни Альцгеймера с поздним началом, что в последующие 20 лет было многократно подтверждено. В дальнейшем Роузес открыл еще один важный ген, расположенный рядом с АРОЕ, - ТОММ40. Гипотезу профессора признали не сразу, так как основным “виновником” возникновения болезни считался бета-амилоид, способствующий формированию в головном мозге патологических образований - амилоидных бляшек. Множество фармацевтических компаний потратили огромные деньги, чтобы найти в амилоидах факторы, на которые можно влиять, чтобы если не остановить, то хотя бы замедлить развитие болезни Альцгеймера. К сожалению, ни один из препаратов не оказался достаточно эффективным для выхода на рынок. Сейчас ученые склоняются к мнению, что амилоидная теория вряд ли объясняет основной механизм запуска болезни. В этой связи особую важность приобретают генетические исследования.

Аллен Роузес стоял у истоков наших совместных работ - мы обучили неврологов и нейропсихологов и сформировали команду, специалисты Университета Дьюка выбрали методики для тестирования, которые помогали дать оценку разным когнитивным доменам. Исследования проходили параллельно в Томске и в США, чтобы установить особенности нейрокогнитивных функций в российской популяции. Основные отличия: в тестах на время россияне придают больше значения верным ответам, а не скорости выполнения теста, для американцев же факторы правильности и времени равнозначны, что отражает особенности наших культур. Наше исследование выявило у пожилых россиян очень много недиагностированных заболеваний, таких, например, как депрессия, болезни сердца или диабет - все они влияют на здоровье головного мозга и когнитивные функции. Но главный результат проекта - в Томске появилась выборка из двух тысяч пожилых людей, охарактеризованных стандартными тестами по стандартной методике - так мы получили важную для генетических исследований чистоту фенотипа. К тому же мы у всех тестируемых брали кровь на ДНК, чтобы изучить влияние генетических факторов на выполнение тестов.

- Наш проект, поддержанный РНФ, рассчитан на 2016-2018 годы, - комментирует Вадим Степанов. - На первом этапе мы проверили уже известные генетические маркеры, сравнивая здоровых людей и пациентов с болезнью Альцгеймера. И, какие бы методы проверки мы ни использовали, на первый план выходит кластер генов, расположенный на 19-й хромосоме, - уже упомянутые APOE, ТОММ40 и другие. Мы работаем с тестом “Монреальская шкала оценки когнитивных способностей” (MoCA), основной показатель которого - общая сумма баллов, у нормальных пожилых людей она варьируется от 15 до 30. На втором этапе проекта мы будем исследовать выборки из 50 пожилых людей с самым высоким показателем теста, 50 с самым низким, а также выборку пациентов с болезнью Альцгеймера, секвенируя их экзом (самая существенная часть генома, которая отвечает за кодирование белков), - проведем сравнительный анализ, чтобы найти часто встречающиеся варианты генов, определяющие вариабельность когнитивных функций. Проще говоря, выясним, насколько отличаются гены у людей с высокими и низкими когнитивными параметрами. Если в 2016 году мы работали с точками в геноме - анализировали порядка 70 генов, то в 2017-м попытаемся найти весь спектр связанных с управлением когнитивными функциями генов, выявляя новые генетические маркеры и пытаясь понять, в какие генетические сети они вовлечены. А в 2018-м будем тестировать найденные маркеры на всей популяции в 2000 человек.

- Когда мы находим новые генетические факторы - это позволяет медицине искать новые методы воздействия на заболевание, - добавляет Оксана Макеева. - Интересно, что некоторые ученые уже давно рассматривают болезнь Альцгеймера с поздним началом как процесс естественного старения организма. Есть точка зрения, что рано или поздно признаки этого заболевания появятся у каждого, просто многие до него не доживут, умерев от других причин. Но болезнь Альцгеймера - не строго наследственное заболевание, здесь генетический фактор риска очень велик, но не является исчерпывающим. Это дает нам шанс, скорректировав факторы внешней среды - образ жизни (очень полезна регулярная интеллектуальная нагрузка), питание, существенно отодвинуть тем самым начало заболевания. Правда, может возникнуть вопрос, насколько человеку информация о генетическом риске будет полезна сегодня, в отсутствие лекарств. Всю сложность проблемы иллюстрирует история топ-менеджера крупной узбекской компании. 50-летняя бизнес-леди, очень ответственно относящаяся к своему здоровью, сделала генетический паспорт, согласно которому оказалась носителем одного аллеля APOE4. Женщина немедленно поехала на более детальное обследование в Южную Корею, где при PET-сканировании у нее нашли в головном мозге амилоидные бляшки. Местные врачи сообщили даме, что через 10 лет ей грозит диагноз “болезнь Альцгеймера”. Она обратилась к нам, чтобы удостовериться в точности диагностики. Мы провели нейропсихологическую диагностику и прочитали еще раз ее РЕТ-скан - по тестам никаких признаков болезни, только отметили повышенную тревожность. Пациентка настаивала на проведении генетического теста на моногенные формы - тест пришел отрицательный. В ходе генетического анализа также определили генотип по АРОЕ - пациентка оказалась носителем генотипа АРОЕ3/3, то есть самого распространенного из всех возможных генотипов. Не поверив до конца нам, бизнес-леди поехала в Америку. Там подтвердили наши результаты. То есть вся история была построена, во-первых, на неправильном генотипировании, во-вторых, на неверной интерпретации результатов. А человек прошел все круги ада, не говоря уже о потраченных времени и средствах.

- Этот пример наглядно демонстрирует, насколько сложно разобраться с генетической информацией, особенно когда возникает вариант клинической значимости, - считает Вадим Анатольевич. - Каждый из нас - носитель множества генетических мутаций, среди которых - порядка 10 летальных аллелей (различные формы одного гена, определяющие альтернативные варианты развития какого-либо признака) в “спящем” состоянии. Какой вариант реализуется - неизвестно. В любом случае то, что сейчас делают генетики, имеет прямое отношение к персонифицированной медицине, причем не столько к лечению, сколько к профилактике и ранней диагностике. И поиск генетических маркеров болезни Альцгеймера может быть использован в сочетании с когнитивными тестами для раннего персонального предсказания возможного риска развития заболевания. Надеюсь, в дальнейшем у нас будут совместные исследования с фармацевтическими компаниями, чтобы заложить фундаментальные основы не только для диагностики, но и для лечения болезни.