У многих пожилых людей начинаются проблемы с памятью, они хуже ориентируются в пространстве и во времени, им труднее воспринимать информацию и речь, значит, и адекватно на них реагировать. Неврологи поставят неутешительный диагноз: ухудшение когнитивных функций человека — типичное явление в сильно пожилом возрасте. Продолжительность жизни увеличивается, а резервы здоровья и состояние нашего мозга, увы, исчерпаны, отсюда и развитие нейродегенеративных заболеваний. Как наука борется с этими негативными явлениями? Рассказывает заместитель директора Научного центра неврологии, директор Института мозга этого центра академик РАН Сергей Иллариошкин.

Сергей Николаевич Иллариошкин, академик РАН д.м.н. директор Института мозга ФГБНУ «Научный центр неврологии»

Начну, пожалуй, со статистики — так легче оценить остроту проблемы. В 2016 году в мире насчитывалось 43 миллиона человек с диагнозом «деменция». В 2022-м эта цифра достигла уже 55 миллионов, а прогноз на 2050 год просто устрашающий: 130 миллионов. Население примерно нескольких далеко не малых стран мира. Подсчитаны и экономические потери — 1-2 триллиона долларов ежегодно. Статистика утверждает: 40-45% людей старше 85 лет страдают деменцией. Каждые 33 секунды в мире кто-то заболевает болезнью Альцгеймера. И таких беспомощных, требующих постоянного ухода пациентов становится больше, чем страдающих от сердечно-сосудистых или онкологических заболеваний, традиционно занимавших первые места по распространенности.

Главная причина деменции — нейродегенеративные патологии, в первую очередь болезнь Альцгеймера. При этом недуге в связи с постепенным угасанием защитных механизмов в ткани мозга накапливаются патологически измененные формы клеточных белков (бета-амилоид, тау-белок). Это вызывает локальное воспаление, запускает каскад фатальных для клетки реакций и гибель нейронов (при старении они первыми попадают под удар). Другая проблема в связи с риском нейродегенеративных заболеваний — неблагоприятные экологические факторы, их давление неуклонно увеличивается. Установлено, что при лесных пожарах из-за присутствия в воздухе мелкодисперсных частиц величиной в 2-3 микрона в разы возрастает риск развития деменции. Еще один враг, появившийся недавно, — коронавирусная инфекция. В экспериментальных исследованиях показано, что после перенесенной тяжелой формы COVID-19 в нервной системе могут происходить изменения, соответствующие признакам преждевременного старения мозга на 20 лет. Есть и другие причины настоящей «когнитивной эпидемии», грозящей сегодня человечеству.

В этой драматической ситуации успех борьбы с нейродегенеративными заболеваниями и деменцией определяется возможностью ранней диагностики: чем быстрее начато лечение, тем больше шансов на успех. И опять проблема: эти заболевания на протяжении 15–20 лет развиваются незаметно, латентно, без каких-либо видимых проявлений. И при клинической диагностике болезней Альцгеймера или Паркинсона свыше 50% нейронов в ключевых областях мозга уже погибли. Для эффективной терапии время безнадёжно упущено. Поэтому важнейшая задача сегодня — разработка надёжных чувствительных биомаркеров нейродегенерации. Они позволят определять скрытую стадию болезни на годы раньше появления первых минимально выраженных симптомов.

Существуют два золотых стандарта выявления патологических белков при болезни Альцгеймера. Первый — позитронно-эмиссионная томография. Вводимый в организм специфический радиофармпрепарат селективно связывается с патологическим бета-амилоидом, и при сканировании мозга скопления белка хорошо видны. Тест выявляет латентную стадию болезни Альцгеймера за 5–6 лет до первых случаев нарушений памяти и других проблем. Уже существуют и показали свою эффективность радиофармпрепараты для тау-белка и других маркеров нейродегенеративных заболеваний, что повышает точность диагностики. Однако метод этот чрезвычайно дорог, сложен и связан с приемом радиоизотопов, что резко ограничивает его применение. В нашей стране он пока недоступен, хотя работу в этом направлении проводят ведущие центры.

Второй: те же самые патологические белки (соотношение конкретных изоформ бета-амилоида и тау-протеина) определяют в цереброспинальной жидкости (омывающей головной и спинной мозг). Ее берут с помощью люмбальной пункции. Метод широко применяется в мире, но в нашей стране его только начали осваивать, и первым это сделал наш Научный центр неврологии.

Согласно нашему опыту, не менее чем в 30% случаев клинически предполагавшийся диагноз той или иной формы дегенеративной деменции после данного исследования менялся на другой. Еще одна весьма перспективная диагностическая технология сегодня, имеющая более чем 90-процентнуюю чувствительность и специфичность, — методика индуцированной амплификации белков. Когда в белковую тест-систему в качестве «затравки» добавляют биологический материал пациента и в реальном времени регистрируют формирование патологических белковых фибрилл. Таким образом, клиническая неврология уже немыслима без методов молекулярной медицины.
Есть и более сложные молекулярные биомаркеры нейродегенеративных заболеваний, например, оценка экспрессии различных генов в крови. Предполагается, что специфическая комбинация активированных и, наоборот, «спящих» генов (то есть оценка их продуктов — транскриптов) может свидетельствовать о ранних признаках развивающихся болезней Альцгеймера, Паркинсона и др. Наша задача — идентификация таких транскриптомных «портретов» на ранней стадии заболевания. Идут исследования и других «омиксных» биомаркеров — геномных (выявление характерных генетических вариантов, определяющих риск развития деменции), протеомных, метаболомных и т. д., однако возможность их применения в клинике — пока дело будущего.

Наш центр изучает характеристики нейронов, получаемые путём репрограммирования клеток кожи пациентов с различными нейродегенеративными заболеваниями. Такие «искусственно выращенные» нейроны можно оценивать как в традиционной клеточной культуре, так и формировать из них (и других типов клеток) трёхмерную модель — органоид («мини-мозг»). На этих объектах анализируются сложные биохимические и физиологические процессы в нейронах и их связях. Это позволяет выявлять новые биологически активные молекулы и изучать их в качестве потенциальных биомаркеров различных стадий нейродегенеративного процесса.

Совместно с МГТУ им. Н.Э.Баумана мы инициировали амбициозную программу создания «мозга на чипе» (не всего, конечно, а отдельных его составляющих, например, гематоэнцефалического и гематоликворного барьеров). Сборка клеточных компонентов осуществляется в специальной микрофлюидной системе (миниатюрной «камере» со сложной системой емкостей и каналов). Она отлично воспроизводит ряд процессов, происходящих в головном мозге. Такой биочип позволяет моделировать его реакции на различные воздействия, в том числе лекарственные (фактически анализировать данные о взаимодействии мозга с внешней и внутренней средой), что не только выводит на новый уровень разработку биомаркеров неврологической патологии, но и ускоряет решение важнейших фундаментальных задач современной нейронауки. Эти же цели преследуют наши совместные с МГТУ уникальные проекты по созданию цифровых двойников патологических процессов в нейронах или в области изучения межклеточного взаимодействия с помощью оптического пинцета.

Длительное развитие болезни в латентной стадии означает, что мозг изо всех сил пытается сопротивляться развивающимся патологическим процессам. Он производит сложные перестройки ферментных систем, рецепторов и целых нейронных сетей, изменяет взаимодействие между различными участками мозга. Эти процессы мы может оценить с помощью современных нейрофизиологических и нейровизуализационных биомаркеров. В нашем центре оценка нейросетевой организации мозга проводится на основе комбинации функциональной МРТ (осуществляемой на единственном в стране ультравысокопольном томографе Magnetom Prisma) и высокоразрешающей электроэнцефалографии с уникальной плотностью регистрирующих электродов (256 отведений). Такая технология, аналоги которой действуют лишь в нескольких мировых центрах, позволяет оценивать тончайшие изменения активности различных нейросетей в норме и при патологии, в том числе на самых начальных стадиях нейродегенеративного процесса. Это не только сверхранняя диагностика болезни, но и мониторинг ее течения, подбор персонализированной терапии и раскрытие фундаментальных механизмов работы мозга, проникновение в тайны физиологии старения мозга и многое другое.

Сочетание разных биомаркеров увеличивает их совокупный диагностический потенциал. Как показывает опыт работы Научного центра неврологии, сегодня среди здоровых лиц уже возможно надежное выделение групп риска по когнитивным нарушениям различного генеза. Этих людей нужно брать под особое наблюдение для реализации необходимых превентивных мероприятий. Благодаря созданию и внедрению более информативных биомаркеров при ранней постановке диагноза уже доступны новые методы таргетной терапии болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний. В мире зарегистрированы три препарата на основе моноклональных антител, которые нейтрализуют патологический бета-амилоид в головном мозге и способствуют его элиминации (удалению). Согласно предварительным данным, это сопровождается снижением прогрессирования болезни примерно на 30–35%, хотя и сопряжено с риском достаточно серьезных побочных эффектов (отек мозга, микрокровоизлияния). Конечно, это только начало, но прорыв сделан. Теперь усилия направлены как на повышение безопасности терапии (тщательный отбор больных, с учетом установленных на сегодня факторов риска осложнений), так и на применение антител к другим белкам (такие разработки ведутся, например, для тау-белка) и иным мишеням в головном мозге.

И в заключение. Борьба с когнитивными нарушениями продолжается, со временем учёные создадут более совершенные технологии диагностики и лечения тяжких заболеваний. Однако до этого всё же лучше не доводить. Поэтому напомним новое направление: neuroenhancement («нейроэнхансмент») — улучшение функций здорового мозга, в том числе с помощью нефармакологических воздействий. Это и методики неинвазивной стимуляции мозга с помощью магнитного и электрического полей, и разнообразные тренинги, и особенности образа жизни. Давайте помнить: мозг надо загружать на протяжении всей жизни — тогда он работает лучше и дольше. Это доказывают серьезные научные исследования. И совет: человеку важно высыпаться. Во время сна происходит наиболее активное «вымывание» патологических белков из мозга через его собственную недавно открытую лимфатическую систему. Не забудем и о регулярной физической активности: каждый пройденный километр отодвигает болезнь Альцгеймера на несколько часов. И больше позитива — гормоны радости способствуют активному долголетию!

Источник: «Поиск».

Текст: Юрий Дризе.