Ученые выяснили, как аэрогель,
использующийся как «переносчик» лекарств, и обезболивающий препарат мефенамовая
кислота влияют друг на друга. Оказалось, что гель в присутствии кислоты
уплотняется. Кислота же переходит в состояние, которое энергетически менее
выгодно, чем в растворах, что приводит к лучшему ее растворению в биологических
жидкостях. Такие изменения могут влиять на активность медикамента в организме.
Полученные данные потенциально могут использоваться для разработки препаратов
на основе мефенамовой кислоты, применение которых приостановлено из-за ее
слабой растворимости в биологических жидкостях. Результаты исследования, поддержанного грантом
Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в
International Journal of Molecular Sciences.
![1-1 (jpg, 700 Kб)](/FStorage/Download.aspx?id=900af562-4974-4ef2-b0bd-df5fec134ec5)
А. Образец аэрогеля, пропитанного
мефенамовой кислотой. Б. Изменение цвета аэрогеля при импрегнации мефенамовой кислотой.
В. В. Соборнова демонстрирует уникальную ячейку ЯМР. Г. Одна из вероятных
конфигураций молекулы NSAIDs. Источник: И. Ходов.
Кремнеземные аэрогели – это хрупкие материалы с
пористой структурой, обладающие большой площадью поверхности. Они недорогие, не
вызывают раздражения кожи и слизистых оболочек, что позволяет использовать их в
качестве веществ, переносящих лекарства в организме человека. Одно из таких
соединений – мефенамовая кислота, обладающая обезболивающим,
противовоспалительным и жаропонижающим действием. Однако в последнее время ее
использование приостановлено из-за низкой растворимости кристаллических форм
этого вещества в биологических жидкостях. При этом она потенциально может применяться в
лечении рака молочных желез, ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний
кишечника. Чтобы вернуть кислоту в терапию, необходимо улучшить ее форму, а
также разработать механизм ее доставки.
Сотрудники из Института химии растворов имени Г. А. Крестова РАН (Иваново), Института химии
Санкт-Петербургского государственного университета (Санкт-Петербург)
и Университета Коимбры (Португалия)
изучили аэрогели в качестве систем доставки мефенамовой кислоты. Они
предположили, что лекарство и носитель реагируют друг с другом и это влияет на
свойства каждого их них – это может как решить проблемы использования кислоты,
так и добавить новых, например, сделав ее неактивной. Для проверки гипотезы
авторы использовали ЯМР-спектроскопию – метод, при котором частицы, помещенные
в магнитное поле, испускают разные электромагнитные волны в зависимости от
своего строения и состава.
Оказалось, что гель, легированный кислотой, имел
более плотную структуру. Используя математические модели, исследователи также
установили физико-химические свойства такого материала. Для этого они
использовали сверхкритический диоксид углерода (CO2), находящийся в
состоянии флюида при температуре выше 30 °С и давлении выше 73 атм. Так, чистый
аэрогель поглощал CO2 в 1,7 раз быстрее, чем легированный
материал. Кислота занимала некоторые свободные участки на поверхности пор
аэрогеля, что затрудняло адсорбцию молекул флюида. При этом она не оказывала
никакого химического воздействия на функциональные группы в порах, а
взаимодействовала с гелем за счет слабых межмолекулярных сил. Степень
поглощения флюидов используют для оценки пористости и избирательности в отношении
конкретных веществ. Поэтому полученные данные позволят установить
поглощательную способность геля, которая будет учитываться при разработке
лекарственных препаратов.
Кроме того, ученые установили, как контакт с
аэрогелем влиял на мефенамовую кислоту. В растворах она принимает несколько
структурных состояний – конформеров. Они различаются углом, который образуется
между составными фрагментами кислоты. Переход между конформерами называется
релаксацией, при этом молекула из более напряженного, требующего больше энергии
положения переходит в более доступное и наоборот. Добавление аэрогеля
значительно увеличило скорость релаксации. Молекулы накапливались в поре, что
увеличивало вероятность контакта между ними, а следовательно, и обмена
энергией.
Частицы быстрее переходили из одного конформера в
другой, то есть релаксировали. Так как кислота свободно входила в пору и
выходила из нее, большое количество молекул «поучаствовало» во взаимной
релаксации. В геле доля кислоты, находящейся в более напряженных конформерах,
составила 78 %, при этом в водных растворах таким вариантам соответствовало
только 25 % всех частиц. Такое соотношение необходимо учитывать при разработке
лекарств, так как конформеры могут по-разному влиять на активность препаратов.
Таким образом, полученные данные позволят предсказывать поведение лекарств в
разных условиях, учитывать варианты их строения, оптимизировать процесс их
доставки внутри организма.
«Проведенное исследование направлено на
создание средств доставки лекарственных соединений. Это особенно важно для
лекарственных соединений с низкой растворимостью и биодоступностью. В нашей
работе мы показали, что использование аэрогеля из кремнезема в качестве
носителя лекарственного соединения стабилизирует его аморфное фазовое
состояние, что существенно увеличивает растворимость. Более того, было найдено
распределение конформеров лекарственного соединения в матрице аэрогеля, что
проливает свет на взаимодействие лекарственного соединения с мишенью. В
дальнейшем мы собираемся исследовать его высвобождение в средах, имитирующих
биологические жидкости человеческого организма», – рассказывает доктор
физико-математических наук Илья Ходов, старший научный сотрудник
Института химии растворов имени Г. А. Крестова РАН.
Источник: Российский научный фонд.