Предложен способ, который позволяет
количественно оценивать доли конформеров – форм молекул, отличающихся
геометрически, – в плохо растворимых лекарствах. С его помощью ученые
определили преобладающие виды упаковки молекул противовоспалительной флуфенамовой
кислоты в растворе, который лежит в основе соответствующих лекарств. Чтобы
избежать побочных эффектов, при создании препарата проводят его дополнительную
химическую обработку. Контролировать этот процесс поможет использованный
исследователями подход, что позволит получить безопасные и высокоэффективные
препараты. Результаты исследования, поддержанного грантом
Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в
журнале Materials
.![1-2 (jpg, 505 Kб)](/FStorage/Download.aspx?id=06b87c14-3a71-4685-95c7-9e9de388377b)
Коллектив научно-исследовательской
группы «Fluid-State NMR». Слева направо: Соборнова В. В.
(стажер-исследователь), Ходов И. А. (старший научный сотрудник, руководитель),
Белов К. В. (младший научный сотрудник). Источник: Илья Ходов.
Флуфенамовая кислота – лекарственный препарат,
обладающий противовоспалительным и жаропонижающим действием. Она эффективна для
лечения артрита и других заболеваний, сопровождающихся воспалительными
процессами. Однако в России использование флуфенамовой кислоты ограничено,
поскольку она имеет целый ряд побочных эффектов, таких как желудочно-кишечные
расстройства и нарушение работы почек. Побочные эффекты связаны, в том числе, с
низкой растворимостью препарата в воде, что приводит к увеличению необходимой
терапевтической дозы. Повысить растворимость и тем самым снизить побочные
эффекты можно за счет измельчения лекарственного препарата на частицы
микронного размера (что примерно в 50 раз меньше толщины человеческого волоса).
В качестве среды для измельчения зачастую используют
сверхкритические флюиды – вещества, которые представляют собой нечто среднее
между жидкостью и газом. В такое состояние можно при определенных значениях
температуры и давления привести, например, обычный углекислый газ. Он
предпочтителен для измельчения препаратов, так как экологически чист –
естественен для окружающей среды, – а в виде флюида хорошо растворяет многие
органические соединения. На сегодняшний день такая технология улучшения
растворимости широко используется в фармацевтике. Например, ее применяют при
производстве противовоспалительного препарата ибупрофена. Однако при
измельчении лекарств нужно тщательно отслеживать структуру соединений, входящих
в состав образующихся кристаллов, поскольку разные конформации молекул могут
влиять на биологическую активность соединения.
![2-2 (jpg, 153 Kб)](/FStorage/Download.aspx?id=9a8f70df-c8fd-4f3a-b892-77991f5dd77a)
Четыре конформера молекул флуфенамовой
кислоты. Источник: Khodov et al. / Materials, 2022.
Ученые из Института химии растворов имени Г.
А. Крестова РАН (ИХР, Иваново) предложили новый подход для определения
упаковки молекул флуфенамовой кислоты в растворе сверхкритического флюида.
Известно, что соединение имеет не менее восьми различных типов кристаллических
форм, только часть из которых обладает улучшенными свойствами, а потому
наиболее эффективна в качестве лекарств.
Сначала авторы растворили флуфенамовую кислоту в
сверхкритическом углекислом газе при давлении, в девяносто раз превышающем
атмосферное. Затем полученный раствор проанализировали с помощью уникального
подхода на основе спектроскопии ядерного магнитного резонанса. Этот метод
позволяет эффективно определить химическую и пространственную структуру
исследуемого вещества по его поведению в магнитном поле высокой частоты. Кроме
того, чтобы понять, как среда флюида и физические параметры системы влияют на
структуру молекул, авторы провели аналогичный эксперимент с раствором
флуфенамовой кислоты в органическом растворителе при атмосферном давлении и
комнатной температуре.
Такой подход позволил авторам определить, что в
среде сверхкритического флюида преимущественно существует только одна из двух
вероятных групп конформеров флуфенамовой кислоты, доля которых составила 83 %.
При этом в органическом растворителе обе группы конформеров оказались
практически равновероятны (51 % и 49 %). Таким образом, этот подход помог
зарегистрировать и количественно определить, как изменяется преобладающая
упаковка молекул флуфенамовой кислоты при помещении в раствор углекислого газа.
«Наш подход поможет определять
конформацию различных молекул в растворах и флюидах, что позволит еще до
проведения измельчения препарата предсказать вероятную упаковку молекул в
кристалле, и как следствие, химические свойства и возможное влияние на
человеческий организм. В дальнейшем мы планируем продолжить исследования других
биологически активных соединений, чтобы найти эффективные пути их
модернизации», – рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом
РНФ, Илья Ходов, доктор физико-математических наук, старший научный
сотрудник ИХР РАН.
Источник: пресс-служба РНФ.