Версия для печати
Вернуться к списку

Как усилить сигнал МРТ в 100 тысяч раз

Новые контрастные агенты на основе параводорода для биомедицинской томографии

Рак — одна из главных причин смерти людей: в России злокачественные новообразования каждый год диагностируют у 600 тыс. человек, 300 тыс. от них умирают. Характерная особенность рака — неконтролируемый рост аномальных клеток, выход их за пределы пораженного органа или ткани, миграция в другие органы и ткани — метастазы. Именно метастазы — основная причина смерти от рака. Поэтому диагностика на ранних стадиях и скрининг рака являются ключевыми программами по сокращению смертности от онкологических заболеваний.

Современные методы диагностики рака полагаются на быстрый метаболизм раковых клеток. Например, если ввести в организм глюкозу со специальной меткой и следить за сигналом от такой модифицированной глюкозы, то мы заметим, что в первую очередь такая глюкоза будет накапливаться в злокачественных клетках. Так работает метод позитронно-эмиссионной томографии, где в качестве контрастного агента используется глюкоза с «пришитым» радиоактивным изотопом фтора. У данного метода есть объективные ограничения: пациенты подвергаются ионизирующему облучению, но, кроме того, таким методом не могут быть выявлены метастазы небольших размеров из-за низкой разрешающей способности даже современных ПЭТ/КТ-сканеров, что увеличивает риски рецидива рака.

Мировое научное сообщество развивает альтернативные методы неинвазивной диагностики рака. В этой статье мы расскажем про возможности магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Данный метод не связан с ионизирующим излучением и введением радиоактивных веществ, а сигнал в стандартной МРТ дают протоны водорода в молекуле воды, которой в человеческом теле много (до 70% от массы человека). Все потому, что протоны водорода представляют собой миниатюрные магниты, а значит, их можно обнаружить, если поместить человека в магнитное поле. Однако сигнал можно получать и от других «магнитных» атомов, которые находятся в нашем организме,— например, от углерода, фосфора и даже натрия. МРТ-визуализация по углероду кажется особенно интересной, ведь если ввести подходящий контрастный агент, данный метод позволит следить за превращениями метаболитов на клеточном уровне в реальном времени. В первую очередь, чтобы заметить патологические изменения в метаболизме на ранних стадиях онкологических заболеваний и определить тип рака, ведь от этого зависит стратегия лечения.

Но внедрение метода МРТ по углероду в клиническую практику затруднено тем, что содержание в природе «магнитного» атома углерода (изотоп 13С) всего лишь 1%, остальные 99% относятся к немагнитному изотопу 12С. Получается, что в среднем в человеке содержится всего лишь 200 г «магнитного» изотопа углерода и, чтобы зарегистрировать сигнал МРТ, нужно много времени. Такие же проблемы встречаются и при использовании других ядер, отличных от протонов, например азота 15N.

Впрочем, значительно увеличить сигнал можно за счет введения специальных контрастных агентов. Так, методами гиперполяризации возможно увеличить сигнал МРТ до 100 тыс. раз! В настоящее время существует несколько альтернативных методов гиперполяризации — динамическая поляризация ядерных спинов, спин-обменная оптическая накачка и поляризация за счет параводорода. Последним методом наша лаборатория и занимается.

Каким образом параводород может решать проблемы диагностики рака? Сейчас расскажем. Все мы наслышаны о водороде еще со школьных уроков химии. Но что, если взглянуть на него более пристальным взглядом? Привычный нам «нормальный» водород на самом деле состоит из двух видов (спиновых изомеров): на 25% — из параводорода и 75% — из ортоводорода при комнатной температуре. При взаимодействии «нормального» водорода с молекулой, чей сигнал мы хотим усилить, увеличения сигнала не произойдет. Чтобы метод гиперполяризации с использованием параводорода сработал, необходимо изменить пропорцию между пара- и ортоводородом. К счастью, сделать это несложно. Нужно лишь охладить водород до температур порядка –253С в присутствии вещества, которое ускоряет процесс превращения ортоводорода в параводород (кстати, похожим занимались, когда разрабатывали ракетное топливо на основе водорода). Таким веществом может быть простая ржавчина. Однако для того, чтобы увидеть сигнал не от протонов, а от атомов углерода 13С или азота 15N, после взаимодействия параводорода с молекулой необходимо сделать еще один шаг. Этот шаг подразумевает собой перенос усиленного сигнала с протонов на интересующее ядро. Методов для этого сейчас существует множество, поэтому мы не будем на них останавливаться, а поговорим поподробнее о том, какие молекулы могут быть поляризованы с помощью параводорода, так как правильный выбор молекулы обеспечивает 50% успеха.

Молекулы, которые могут быть использованы в качестве контрастных агентов при использовании параводорода, и некоторые потенциальные зоны диагностики

Среди всех контрастных агентов пируват является наиболее изученным метаболитом. Пируват является важным соединением в нашем организме, и именно на нем замыкаются различные метаболические пути, важные для гомеостаза глюкозы и получения энергии клеткой. Введение поляризованного пирувата позволяет с помощью МРТ по ядрам 13С проследить за его превращением в клетках и отследить патологические изменения метаболизма в опухолях. Раковым клеткам необходимо много энергии, и они подпитывают свой метаболизм глюкозой и глутамином, чтобы удовлетворить биоэнергетические и биосинтетические потребности из-за быстрого роста (так называемая пролиферация). Как следствие, в опухолевых клетках создается недостаток кислорода (гипоксия), что приводит к изменению метаболизма пирувата — он начинает превращаться в лактат.

Другой интересный контрастный агент — это метронидазол, антибиотик семейства нитроимидазолов. Препараты этого семейства имеют много полезных функций: помогают в борьбе с бактериями и микробами, используются для увеличения чувствительности биологических объектов к ионизирующему излучению при лучевой терапии рака и, самое главное, могут быть индикаторами гипоксического состояния опухолей. Наш коллектив продемонстрировал возможность создания гиперполяризованного метронидазола и регистрации изображений МРТ по ядрам 15N. Получается, что он отлично сможет выполнить роль контрастного агента нового поколения для диагностики рака.

В настоящий момент исследования по применению параводорода для создания гиперполяризованных контрастных агентов находятся на стадии разработки, все эксперименты проведены в лабораторных условиях без использования животных или людей, но выглядят многообещающими, так как получены большие значения усиления сигнала, а метод гиперполяризации с использованием параводорода гораздо проще и дешевле остальных. Наши дальнейшие исследования направлены на трансфер научной разработки в биомедицинскую практику и уже получили одобрение Российского научного фонда в виде гранта РНФ 21–73–10105.