Воспитанник знаменитой Петербургской математической школы, С.Л. Соболев всегда был верен её основному принципу – во главу угла ставить прикладную проблему и, решая её, строить общую математическую теорию, в рамках которой эта проблема оказывается одной из многих эффективно решаемых частных задач. Эта ориентация на приложения оказалась особенно важной чертой творчества Соболева во время Великой Отечественной войны и в последующие годы военного, промышленного и научного строительства в СССР. В период становления Советского атомного проекта он становится одним из главных его разработчиков в части, касающейся математической его составляющей. На протяжении многих лет он работал главным заместителем директора Института атомной энергии, которым руководил И.В. Курчатов. Одним из первых в нашей стране он оценил важность развития кибернетики и вычислительной математики. Его выступление (вместе с А.А. Ляпуновым и А.И. Китовым) в 1955 г. на страницах «Вопросов философии» в защиту кибернетики сыграло важную роль в тот драматический период в изменении научного климата в нашей стране. С 1952 по 1960 гг. он возглавлял кафедру вычислительной математики МГУ – первую в Советском Союзе кафедру вычислительной математики. На базе этой кафедры выросло отделение вычислительной математики механико-математического факультета, впоследствии преобразованное в самостоятельный факультет – факультет вычислительной математики и кибернетики.
Понимая важность для страны развития Сибирского региона, Соболев выступил одним из инициаторов создания Сибирского отделения Академии наук СССР. Одним из ведущих институтов этого Отделения стал Институт математики, в 1958 г. созданный и возглавленный Соболевым. За время своего существования этот институт, носящий ныне его имя, стал одним из ведущих мировых центров математической мысли.
Каждый новый вид деятельности, в которую оказывался вовлечённым С.Л. Соболев – Атомный проект, компьютеры и вычислительная математика, работа в Сибирском научном центре – становился для него источником новых задач, работа над которыми приводила к открытию новых направлений в его творчестве или к неожиданным поворотам в развитии его прежних идей.
Возникшая в ходе исследований по Атомному проекту задача движения жидкости во вращающемся сосуде привела к открытию подхода к исследованию ряда трудных задач для уравнений с частными производными, получившими в математике наименование уравнений типа Соболева. В результате этих исследований ученым были заложены основы теории операторов в пространстве с индефинитной метрикой и предложены новые идеи в спектральной теории операторов.
Его интересы в области вычислительной математики привели к важным результатам о замыкании вычислительных алгоритмов. Для решения задач вычислительной математики (по оценкам сумм значений функций, заданных на сетках, по вопросам сходимости решений разностных задач и др.) он широко применял аппарат функционального анализа, теории дифференциальных уравнений с частными производными, теории функций.
Сибирский период работы Соболева отмечен важными результатами в теории кубатурных формул. Используя свою теорию обобщённых функций и теоремы вложения функциональных пространств, он создал их стройную теорию.
