Версия для печати

Парадигма «активная среда» позволит понять природу ночных кошмаров

Мозг человека по-прежнему остается большой загадкой для врачей, ученых, клиницистов. И причина не только в том, что мы при помощи мозга пытаемся познать мозг. Особенности строения этого органа – еще один вызов исследователям. Главный научный сотрудник Южного научного центра Российской академии наук, профессор, доктор биологических наук, председатель Ростовского отделения Российского общества сомнологов Евгений Вербицкий рассказал о важном открытии российских ученых в 2021 году, которое, в том числе, позволит понять природу ночных кошмаров.

Какие методы используют ученые для изучения работы мозга?

Если обратиться к истории, то совершенно революционными стали технологии, позволяющие контролировать слабые электрические сигналы. Благодаря этому к концу 19 века возникло новое направление в изучении физиологии - электрофизиология.

Еще в 1875 году Ричард Катон увидел колебания потенциалов головного мозга собаки, отводимые через отверстия в черепе свинцовыми электродами. Спустя 11 лет Вилем Эйнтховен описал метод записи электрической активности сердца. Доведя этот метод до клинического совершенства, Эйнтховен пишет электрокардиограмму в бодрствовании, а также во время дремоты. Для этого обследуемый фиксировался ремнями к деревянному стулу, ноги и руки его погружались в ванны с солевым раствором, а на его голове крепился похожий на перевернутую миску металлический заземляющий электрод. Внешне все это напоминало электрический стул.

Через 13 лет в 1924 году за успехи в электрокардиографии Вилему Эйнтховену присуждается Нобелевская премия. А Гансу Бергеру в этом же году удается посредством усовершенствованного и более чувствительного струнного гальванометра Эйнтховена записать электрические сигналы мозга (электроэнцефалограмму) во время сна своего сына, 15-ти летнего Клауса. Чтобы быть точным, здесь следует упомянуть, что несколько ранее электрические потенциалы мозга собак, а также обследуемых пытались писать Правдич-Неминский, Уоллер и другие исследователи.

Насколько серьезных успехов удалось достичь в электрофизиологии?

Именно электрофизиология открыла многие тайны работы сердца и центральной нервной системы. Были выявлены основные принципы генерирования нервного импульса и его распространения по аксону. Мы научились оценивать быструю передачу сигналов в нервной системе на большие расстояния во время бодрствования. Стало возможным констатировать электрическую смерть мозга, что крайне важно для трансплантологии. Не следует забывать, что именно электрофизиология ввела в науку о сне (сомнологию) - количественные методы. А благодаря открытию сенсорных и ассоциативных систем мозга, стало понятным назначение отдельных областей коры больших полушарий и функции глубоких структур мозга. Без электрофизиологии невозможно контролировать глубину наркоза, а без этого нельзя оперировать. В сомнологии электрофизиология позволила измерять глубину сна, сформулировать критерии смены его фаз, начать понимать возрастные особенности сна, а также выявлять патологии сна. Удалось разобраться в гиперсомнических нарушениях сна, детализировать инсомнические расстройства, а также раскрыть многие другие сомнологические загадки.

Все клетки мозга генерируют электрические сигналы?

К концу 20-го века появились новые технологии, благодаря которым возможности экспериментаторов и клиницистов существенно расширились. Стало понятно, что электрофизиология, фиксирующая электрические отклики нейронов способна характеризовать только одну десятую активности всех клеток центральной нервной системы. Эта ситуация похожа на наблюдение за верхушкой айсберга, девять десятых которого находятся под водой и скрыты от исследователя. Ведь 9/10-х всех клеток центральной нервной системы составляют глиальные клетки. Клетки, которые совсем не генерируют электрические сигналы и поэтому они долгое время оставались невидимками для электрофизиологов. До недавнего времени большинство исследователей относились к ним как просто к каркасу. Каркасу, поддерживающего нейроны в пространстве нервной ткани мозга, обеспечивающего их питательными веществами, кислородом и снабжающего их энергией.

Чем же на самом деле оказался «каркас»?

Оказалось, что клетки глии поглощают кальций при активации расположенных рядом с ними нейронов. Именно на этом основаны методы контроля их активности с использованием наборов красителей и электронной микроскопии высокого разрешения. Здесь особое значение имеют компьютерные программы, формирующие объемные образы изучаемых микроскопических объектов. Благодаря этим технологиям удалось установить, что глиальные клетки не довольствуются ролью «строительных лесов», окружающих нейроны. Выяснилось, что они не только взаимодействуют между собой, но и ведут активный диалог с нейронами центральной нервной системы.

Об этом свидетельствовали эксперименты с ганглием (нейроном) мыши, помещенном в питательную среду (B. Kater, 1996). Этот ганглий имеет длинный отросток – аксон. Если ганглий стимулировать электрическим током, то по аксону бежит импульс. А глиальные клетки (шванновские оболочки), окружающие аксон начинают поглощать ионы кальция вместе с предварительно введенным красителем из межклеточного пространства. Электронный микроскоп фиксирует, как клетки глии окрашиваются красителем пропорционально частоте разрядов ганглия, показывая как глия «прислушивается» к работе нейрона. А ученые Йельского университета постарались разобраться, почему клетки глии реагируют поглощением кальция на разряды нейронов. Выяснилось, что нейрон генерирующий импульсы, выбрасывает нейротрансмиттер глутамат. Он то и заставляет глию поглощать кальций, что видно по облаку поглощенного красителя (B. Kater, 1996). Специалисты университета штата Юта, нарушили связи глиальных клеток между собой посредством тонкого разреза. Но клетки глии все равно поглощали кальций в ткани до разреза и в ткани после разреза, как будто их разобщения и не было вовсе.

Как можно объяснить этот факт?

Удалось установить, что кроме выделения глутамата, нейроны выбрасывают вокруг себя еще и молекулы аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). А те открывают ионные каналы для перемещения ионов кальция внутрь клеток глии. При этом сигнальные молекулы перемещаются от мембраны клеток глии к ядру и активируют гены, влияющие на белковый синтез глиальной клеткой. То есть нейроны генерируют импульсы для общения с другими нейронами, но, оказывается - влияют на считывание генов в ядрах глиальных клеток, тем самым изменяя синтез белка. Белка, который нужен для образования шванновских оболочек (миелинизации) вокруг аксонов нейронов растущего организма. А понимание механизмов миелинизации отростков нейронов в мозге очень важно. Ведь нарушение миелинизации вызывает паралич, слепоту и другие патологии бодрствования. А, кроме того, она негативно сказывается на регуляции сна.

Однако участие глии не ограничивается процессами миелинизации аксонов нейронов. Как показали экспериментаторы из университетов Миннесоты, Стэнфорда, Техаса и Медицинского колледжа Нью-Йоркского университета при повреждении нейронной передачи (перерезки аксона) клетки глии образуют как бы мостик, который восстанавливает нарушенное соединение нейронов (L. Tian at al., 2001). Способность глии образовывать новые связи между нейронами сейчас активно изучается, так как это может приблизить нас к раскрытию механизма обучения, редактирования и консолидации памяти.

То есть у глии, по сути, функции «передатчика» информации?

Не исключено, но не только это. Одна из поразительных способностей клеток микроглии связана с уничтожением чужеродного белка. В зоне повреждения и некроза ткани мозга клетки глии превращаются в фагоциты и утилизирует некротизированную ткань. Они очищают мозг от клеточного мусора для облегчения деятельности иммунных клеток. Если во время своей деятельности клетка глии сталкивается с посторонним материалом (поврежденные клетки, фрагменты ДНК, нейрофибриллярные клубки при болезни Альцгеймера, оторвавшиеся бляшки) – она активируется и поглощает его, усиливая воспаление для борьбы с инфекцией. Глия может, также, повреждать нейроны, инфицированные вирусом. Выяснилось, что при уничтожении вирусов и бактерий глия может вызывать нейродегенеративные повреждения мозга, разрушая, в том числе и здоровые клетки мозга. А нарушения нейро-глиальных взаимодействий во сне негативно влияло на последующее бодрствование, память и внимание. Все это раскрывает новые стороны нейропластичности мозга за счет деятельности не только нейронов, но и глии.

Каждая глия взаимодействует с одним нейроном?

За последние годы появились работы, связывающие деятельность синаптической щели между нейронами с клетками глии посредством такого понятия как трехсторонний синапс. Он включает в себя: досинаптическую мембрану, синаптическую щель с терминалями отростков глии и послесинаптическую мембрану (A. Araque et al., 1999). Однако, эти представления не позволили снять все вопросы, возникающие у исследователей трехстороннего синапса. Так, в частности, объемная реконструкция глиальных терминалей в синапе показала, что окончания глии могут охватывать не один, а сразу множество синапсов нейронов.

Найдено ли объяснение этому феномену?

В начале 2021 года была опубликована работа «Астроцитарные процессы: от трехсторонних синапсов к «активной среде»» (A. Semyanov et al. Trends in Neurosciences, 2021). Эти ученые представляли следующие организации: МГУ (Россия), Институт биоорганической химии РАН им. Шемякина-Овчинникова (Россия), 1-й МГМУ им. Сеченова (Россия), Манчестерский университет (Великобритания), Центр неврологии университета Страны Басков (Испания).

Исследователи ввели понятие «активная среда», под которым они понимают парадигму, основанную на морфо-функциональной организации ткани мозга. Парадигма объединяет динамическое взаимодействие между частями нейронов, между клетками глии, кровеносными сосудами, а также внутриклеточным и внеклеточным пространством нервной ткани. Особенностью является то, что окончания глии в парадигме «активная среда» подразделяются на отдельные веточки и микроскопические листочки. Разделение осуществляется по их размерам, по наличию в них органелл, а также по соотношениям поверхность/объем.

То есть глия похожа на дерево?

Определенное сходство просматривается. В свое время шума наделало открытие на дендритном дереве нейронов крошечных выростов, которые потом получили название – шипики. Сейчас Алексей Семьянов из Института биоорганической химии РАН и Алексей Верхратский из Манчестерского университета пришли к выводу, что веточки и листочки глиального дерева, во многом, похожи на дендриты и шипики дендритного разветвления нейронов. Они предлагают полностью отказаться от понятия «синапс нейрона» как ключевого элемента клеточного взаимодействия в мозге. По их мнению, ключевая роль в «активной среде мозга» принадлежит не синапсам, а отдельным компонентам терминалей глии: веточкам и листочкам. Причем, отдельные листочки не принадлежат к определенным трехсторонним синапсам, а взаимодействуют с целым рядом различных синапсов. По-видимому, морфологическая пластичность листочков способна динамически менять «активную среду» за счет модуляции синаптической передач, а также за счет быстро меняющихся путей диффузии нейротрасмиттеров и точек локализации переносчиков.

Авторы подчеркивают, что при всей гомологичности нейроны и глия вносят различный вклад в «активную среду». Причем, морфо функциональная целостность организации «активной среды» поддерживается на уровне нейро-глио-васкулярных узлов, объединяющих нервную ткань мозга с его сосудистой сетью. Согласно парадигме «активной среды» нейрональная активность, синаптическая передача и глиальная интеграция непрерывно взаимодействуют с окружающими элементами мозга. А стойкие изменения в глиальном пространстве могут служить основой для обучения и памяти, дополняя классические представления о синаптической пластичности и долгосрочном потенцировании. Такой подход отличает парадигму «активная среда» от известных морфологических построений, таких как «нейропиль», «нервная ткань» или «микросреда мозга».

Каково значение этого открытия?

Будем надеяться, что новая интересная парадигма «активная среда» позволит приблизиться к разрешению тех загадок мозга, которые скрываются в 90% неизведанного «айсберга» из клеток мозга. А понимание нейроно-глиально-васкулярного единства позволит продвинуться в понимании роли центральной нервной системы в организации бодрствования и в развитии сна. Особые надежды сомнологов связаны с пониманием возрастных изменений сна, с уточнением трансформации синаптической передачи во сне, с оценкой нарушений процессов миелинизации и другими нейродегенеративными патологиями сна, а также с изучением природы болевых синдромов и ночных кошмаров во время сна.

К примеру, сравнительно недавно было установлено, что именно благодаря глиальным клеткам мы способны испытывать боль. В том числе и во время сна. Болевым синдромам во сне, которые могут сопровождать кошмарные сновидения, уделил много внимания Мишель Белизи. Он выпустил многостраничное Руководство по исследованию сна, в котором нейро-глиальным взаимодействиям отведены ключевые позиции (М. Bellesi, 2019). Оказалось, что нарушения контактов нейронов с глией негативно влияют на развитие сна. Особенный вред связан с искажением быстрого сна, когда движутся глаза. Похоже, что это ведет к деформации сновидческой активности. И не исключено, что подобные нарушения могут провоцировать развитие ночных кошмаров и способствовать возникновению ощущений боли во сне. Однако это еще предстоит проверить. Во всяком случае, есть надежда на то, что уточнение, развитие и совершенствование парадигмы «активная среда» принесет пользу сомнологии.